2018年09月10日，美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）於Regents of the University of California案[1]判決維持美國專利審理暨訴願委員會（PTAB）審定，認定有關CRISPR/Cas9系統的使用方法發明在MIT- Harvard博德研究所（Broad Institute）擁有的美國第359號[2]等12個專利和美國第551號專利申請案[3]，與加州大學（UC）所提出的美國第859號專利申請案[4]的申請專利範圍間，因後申請的Broad Institute專利對UC申請案具有進步性，故兩發明間「沒有事實上衝突」（No Interference-in-Fact），兩造可各自保有已被核准的專利權。

本案相關專利權均於2011年《Leahy-Smith美國發明法案》（美國AIA法案）在2013年3月16日生效前所申請，故適用美國AIA法案施行前的先發明主義（First to Invent）制度。專利權之專有排他性係專利制度中的一項重要原則，在美國先發明主義下，有發生不同申請案間包含了相同或實質相同的發明人爭議時，美國專利商標局（USPTO）依據美國AIA法案前專利法第102條第g項[5]規定，僅能核發專利予其中一位專利申請人，並以衝突程序（Interference Proceedings）[6]釐清誰是真正具有專利申請權之第一發明人（First inventor）[7]。

系爭專利範圍：CRISPR/Cas9系統的使用環境差異

本案所牽涉的專利係有關使用CRISPR/Cas9系統於切斷特定DNA序列的方法發明，系統均包含三個元件（element）：（1）CRISPR RNA (crRNA)、（2）轉錄活化crRNA (trans-activating crRNA，tracrRNA) 和（3）Cas9蛋白。本技術藉由Cas9 蛋白結合以 crRNA 與 tracrRNA 形成的 pre-crRNA，復讓RNase III 加工形成成熟的 crRNA，使得 Cas9/ tracrRNA:crRNA 複合體據以辨識與切割互補的 DNA序列標的（參考圖1）。

為分析本案兩發明是否為同一發明，PTAB和CAFC皆從兩造專利請求項開始判斷，表1為UC和Broad Institute各自代表專利請求項的申請專利範圍對照。

由表1可得知，不論UC申請案的請求項，抑或Broad Institute專利的請求項均包含一引導蛋白，即crRNA、一與Cas9 蛋白結合的tracrRNA和一Cas9 蛋白；UC請求項並未限定於任何環境中實施該方法發明，Broad Institute請求項則明顯限制在真核細胞內的環境中實施，則造成UC專利範圍僅剩在原核細胞內具有專屬的排他權利（參考圖2）。

資料來源：Regents of the University of California v. Broad Institute, Inc. at 3-5 (Fed. Cir. 2018)；中文翻譯：李秉燊

2017年PTAB審定兩造專利權「沒有事實上衝突」

PTAB以雙向測試法（Two-Way Test）判定Broad Institute和UC各自所擁有的專利是不同的申請標的（distinct subject matter），並非法定重複專利，且認定Broad Institute的專利申請標的較UC的申請專利範圍具有進步性，故Broad Institute和UC仍可各自擁有已獲核發的專利。

所謂雙向測試法，係指將兩造專利申請案（包含系爭案與引證案）相互比較，判斷其中一發明是否被另一發明所先占（anticipate），或因此顯而易知（render obvious）等新穎性和進步性專利要件[8]；反之亦然，唯有兩次的相互比較判斷結論均為不具新穎性或進步性，兩造專利才會被認定在可專利性上不可區別，成立重複專利，進而再繼續判斷誰應該是該重複專利的發明人，而撤銷另一人已獲核發的專利。

PTAB審定書指出，基於Broad Institute的舉證已充分顯示其將CRISPR/Cas9 系統皆限制於真核細胞（eukaryotic cells）環境中使用的專利請求項，與UC未限制於任何環境中使用的專利請求項有所不同，故具有新穎性；證據亦顯示因為該發明所屬技術領域中具有通常知識者（PHOSITA），未曾有過合理預期原使用在原核細胞（prokaryotic cells）環境中的CRISPR-Cas9系統技術，能成功地在真核細胞的環境中使用，故將該技術限制在真核細胞的環境中使用，較未限制該系統在任何環境中使用的發明具有非顯而易見性（non-obviousness）。因此，本案中兩發明間各自的申請專利範圍非不可區別而未衝突，兩造可各自維持已受核發的專利。UC不服PTAB審定對於本案係爭專利進步性的判定，將本案上訴至CAFC。

2018年CAFC判決維持PTAB審定

CAFC對PTAB據以認定專利進步性的事實證據進行重新審理（de novo review），由於認同PTAB認定PHOSITA在UC申請專利後，仍不具有將CRISPR-Cas9系統應用在真核細胞的環境中會成功的合理預期，因此最後判決維持PTAB認定Broad Institute的申請專利範圍相對UC的具有進步性的審定結果。

CAFC以PTAB審理時的事實證據重新審理雙向測試法中審查UC專利申請案是否導致Broad Institute的專利申請標顯而易知（render obvious），即是在審查發明專利的進步性要件。美國法院在審理進步性要件時，主要採Graham的四個因素依序判斷，包含：(1) 相關先前技術所揭露內容、(2) PHOSITA技術水準、(3) 該發明與相關先前技術所揭露內容間差異，和(4) 客觀事實審查，該客觀事實包含PHOSITA是否有動機去結合或變更先前技術內容教示和是否有成功的合理預期（reasonable expectation of success）執行該結合或變更。

CAFC在此判決主要判斷進步性要件中「成功的合理預期」，且一併審酌是否具有「具體教示」（Specific Instructions）和「同時間發明」（Simultaneous Invention）等輔助客觀因素，最後認定Broad Institute的專利具有進步性。以下簡述CAFC判決理由：

進步性要件中「成功的合理預期」判斷

CAFC同意PTAB認定PHOSITA未曾有過合理預期原使用在原核細胞（prokaryotic cells）環境中的CRISPR-Cas9系統能成功地在真核細胞的環境中使用，故維持判決本案Broad Institute專利在發明當時不具有「成功的合理預期」，因此具有進步性。

本案在審理時，PTAB相當依賴兩造專家證人證詞、申請專利時期在期刊發表的文章，甚至是兩造發明人在發明當時的公開陳述，作為理解所屬技術領域在發明當時水準的證據；CAFC亦從這些事實證據中進行重新審查。

CAFC在判斷本案Broad Institute專利在發明當時是否具有成功的合理預期時，首先採納Broad Institute的專家證人證詞指稱 (1) 真核細胞的環境會改變Cas9蛋白摺疊；(2)真核細胞內具有降解單股和雙股RNA序列的核糖核酸脢（RNase），都將顯著影響CRISPR/Cas9系統在真核細胞施用效果。例如真核細胞中的溫度、各種離子組成比例、酸鹼度和其他蛋白本即與原核細胞不同，遑論每種真核細胞間（例如植物細胞和哺乳類細胞）的上述組成也多所不同，這些都被認為會影響CRISPR/Cas9系統的運作功能；此外，在不同種類的真核細胞間，細胞內用於降解RNA序列的核糖核酸脢的數量與作用速率、機制也有不同，故在將CRISPR/Cas9系統運作於真核細胞時，許多試驗條件都要實質調整[9]。

CAFC復採納UC團隊於2012年在期刊發表的科學文章，其認定UC所請的專家證人曾在該文章上承認未來將CRISPR/Cas9系統應用於真核細胞時，可能會發生CRISPR/Cas9被核糖核酸脢降解，且更因此造成真核細胞毒性；此外，文章亦提及真核細胞內DNA呈現緻密纏繞成聚合體的染色質，CRISPR/Cas9系統恐無法應用在真核細胞內纏繞在一起DNA[10]。更有甚者，CAFC採納Broad Institute提出UC團隊的主要發明人Jennifer Doudna在申請專利後的演講時曾公開宣稱其團隊並不確定CRISPR/Cas9系統是否可用於真核細胞，且未來將該系統應用在動物和植物細胞時將會是最大的瓶頸（huge bottleneck）；復有證據顯示UC團隊在Broad Institute成功在真核細胞實施CRISPR/Cas9系統感到巨大震驚[11]。

綜合上述專家證人證詞、期刊科學文章和發明人的公開陳述，CAFC認同PTAB判定，即使本案發明當時的2012年，世人因UC團隊發表的科學文章得知CRISPR-Cas9系統可用於原核細胞切割特定序列的DNA，基於前述已知真核與原核細胞內環境不同處，已有充分證據支持將原應用於原核細胞的相似系統技術另應用於真核細胞的環境具有高度不確定性和依賴實驗條件的調整，因此在本案中PHOSITA並無法有將源自原核細胞的CRISPR/Cas9系統適用在真核細胞環境下會成功的合理期待[12]。　

●　反向教示

UC於CAFC審理中抗辯PTAB在認定系爭發明是否具有成功的合理預期時錯誤適用「具體教示」（specific instructions）的審查標準。其認為PHOSITA在發想具有creative step的發明時，並不一定參考前案（prior art）的具體教示，即使本案中沒有前案的具體教示，亦不代表後續發明人就不會往該方向嘗試，因此PTAB適用此標準時太過死板[13]。但CAFC駁回UC的抗辯，指出雖然本案中沒有具體教示，但PTAB非因沒有具體教示而認為系爭發明沒有成功的合理預期，而係考量本案所具有的反向教示。CAFC於判決中指出PTAB在審查此標準時，不僅在審酌 (1) 是否有與CRISPR/Cas9系統相關的具體教示，亦在審酌 (2) 是否有在相似系統下成功或失敗的前案例子，即反向教示（Teach away）。

CAFC認同PTAB的審查標準為：若有與系爭發明相關的成功具體教示，將導致系爭發明是成功的合理預期，但若為反向教示，應理解系爭發明從前案得知了什麼訊息，其表示本案中前案的諸多反向教示會使得Broad Institute在系爭發明時缺乏成功的合理預期[14]。

●　同時間發明

UC於CAFC審理中亦抗辯PTAB並未審酌系爭專利與引證案的發明時間相近，尤其本案系爭發明期間，共有6組獨立的團隊同時將CRISPR/Cas9系統嘗試應用於真核細胞，若沒有成功的合理預期，不會有這麼多組團隊前仆後繼的進行此項嘗試；又在與系爭發明申請日期的相近時間點，有多組團隊成功將CRISPR/Cas9系統應用於真核細胞，代表此發明僅為PHOSITA的一般創作而非名副其實的發明，因此不具專利進步性[15]。

CAFC則指出同時間發明僅為認定進步性的其中一項審酌因素，應併入其他因素整體觀之。CAFC亦說明同時間發明主要作為 (1) 所屬技術領域通常知識的證據，和 (2) PHOSITA如何理解問題和擬定解決問題的方法，故亦僅為Graham的四個因素中理解「該發明與相關先前技術所揭露之內容間的差異」的一項指標。

以本案言，雖然在UC團隊於2012年在期刊發表將CRISPR/Cas9系統應用於原核細胞的科學文章後，即有6組團隊相繼嘗試將該系統應用於真核細胞，然而此僅能證明系爭發明有動機結合前案，並不當然代表該發明有成功的合理預期；復進步性是將系爭發明與引證案相互比較，以當時科學技術水準、已知的自然選擇和前案的特別或共通性和所屬領域的結果預期性，為整體觀察系爭發明是否相對引證案非顯而易見，而非與當時其他與系爭發明相近時間點的發明相比較[16]，故仍維持PTAB在此議題的認定。

結語

生技領域中新興技術的競爭日益激烈，撰寫申請專利範圍時不可不慎。以本案為例，UC團隊雖早些申請大範圍的CRISPR專利，卻由於未明確劃定範圍，讓Broad Institute以真核細胞環境為限制，被判定符合新穎性和進步性要件，取得並得保有系爭專利。循此脈絡，若後人可再成功將所屬技術限縮於特定真核細胞（例如植物細胞和哺乳類細胞），甚至再進一步限縮至修改特定細胞（例如神經細胞）基因、治療特定基因疾病（例如地中海型貧血症），均可以證明具有新穎性和進步性要件獲得專利，為專利布局時應注意的議題。

於訴訟攻防上，由本案觀之，CAFC主要依賴兩造專家證人證詞、申請當時期刊文章和發明人的公開陳述，作為理解所屬技術領域在發明當時水準的證據，甚至據以判斷是否具有反向教示。本案主要爭點以「是否具有成功的合理預期」作為進步性的判斷要件，故引證的發明前案是否具有反向教示便在判斷上舉足輕重。而同時間發明雖然認定系爭發明有動機結合前案，但CAFC認為其不當然代表有成功的合理預期，故在作為生技領域專利訴訟的兩造均應更進一步闡明系爭專利與引證案間，為因應不同細胞、培養、操作下相異環境，如何造成實驗成敗或不同結果的詳細實驗設計考量，以說服專利局和法院系爭專利具有進步性。

備註：

1. Regents of the University of California v. Broad Institute, Inc. (Fed. Cir. 2018).
2. U.S. Patent No. 8,697,359
3. Application No. 14/704,551.
4. Application No. 13/842,859.
5. Pre-AIA 35 U.S.C. § 102(g) (wherein “[a] person shall be entitled to a patent unless 14 . . . during the course of an interference . . . . another inventor involved therein 15 establishes . . . that before such person’s invention thereof the invention was made 16 by such other inventor. . . .”)
6. MPEP, § 2301 Interference Proceedings, Ren. 08.2017
7. 張宇凱，先申請主義、先發明主義、以及發明人先申請主義，北美智權報，第125期（2015年01月）http://www.naipo.com/Portals/1/web_tw/Knowledge_Center/Laws/US-105.htm
8. 37 C.F.R. § 41.203(a). (“(a) Interfering subject matter. An interference exists if the subject matter of a claim of one party would, if prior art, have anticipated or rendered obvious the subject matter of a claim of the opposing party and vice versa.”)
9. Supra note 1, at 8.
10. Supra note 1, at 9.
11. Supra note 1, at 9-10.
12. Supra note 1, at 11.
13. Supra note 1, at 12.
14. Supra note 1, at 13.
15. Supra note 1, at 14.
16. Supra note 1, at 15.

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 李秉燊 現任： 美國杜克大學法學院訪問學者 學歷： 國立交通大學科技法律研究所博士生 國立交通大學科技法律研究所碩士生（逕升博士班） 國立陽明大學醫事技術暨檢驗學系碩士

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