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2019年6月，FDA（美國食品藥品管理局）大幅度增加「Paragraph IV聲明清單」內公開的項目。在此之前，該清單表列的項目僅包含藥物活性成分名、劑型、劑量、原開發藥廠藥品的品牌名、申請新藥上市號碼和最早提出附有Paragraph IV聲明之ANDAs的日期；本次則一口氣增加（1）已提出的ANDAs數量、（2）是否符合授予180天的（學名藥）獨家銷售期的資格、（3）前項資格的決定日期、（4）首家學名藥證的核發日期、（5）首家學名藥於市場銷售的日期、和（6）原開發藥廠專利的最後到期日等六個重要項目，各項目對於學名藥廠投資與研發的決策將造成何種影響? 升級背後的政策目的為何? 本文將介紹此在製藥產業專利競合中與橘皮書同等重要的公開資訊。

原開發藥廠藥品因具有專利的保護，在一定期間享有該藥品市場的排他、獨占權利，進而在取得衛生主管機關核發上市許可後，獲取高額報酬以回復研發和臨床試驗投注的資力，並激勵新一輪創新循環。惟由於審查資源有限，並非所有被核准專利的品質均完全符合法定標準，為避免不必要的專利權阻礙市場自由競爭，政府可以藉由政策激勵欲生產同品項藥品的學名藥廠在原開發藥廠專利到期前進行挑戰。

因此，美國1984年Hatch-Waxman法案[1]下的專利連結制度即規定，化學學名藥廠在尋求原開發藥廠有尚未到期專利的藥品之學名藥簡式上市申請（ANDAs）時，須提出該由原開發藥廠提出而公開在橘皮書（Orange Book）[2]上的專利是無效（invalid）、不可實施（unenforceable）或不受其學名藥侵權（will not be infringed）的聲明（certification，或有稱「切結」），實務上稱為「Paragraph IV聲明」。首家或多家最先在同一天提出至少有一公示在橘皮書（Orange Book）上專利符合Paragraph IV聲明的學名藥廠，在美國聯邦地院取得勝訴判決或與原開發藥廠達成和解等挑戰專利權成功後，法律授予其180天的（學名藥）獨家銷售期（180-day exclusivity）；換言之，此時市場上僅有原開發藥廠和該首家挑戰專利權成功之學名藥廠所生產的藥品得以販售。

然而，美國官方實證數據顯示，當首家學名藥廠取得相當於市場入場券的藥證後，雖得快速攫取原開發藥廠的市占，該藥品的整體平均價格卻僅微幅下降至原價格的94％，當有第二家學名藥進入市場，平均價格才快速滑落至原新藥價格52％；直至眾多學名藥廠與原開發藥廠一齊於市場競爭，藥品價格方達原新藥價格之二至三成的穩定平衡[3]。故如何進一步促進其他非首家學名藥廠（或稱「後進學名藥廠」）及早獲得藥證的核發和刺激競爭以降低市場藥品價格，便是美國川普政府上台後FDA局長的重要任務之一。

自FDA前任局長Scott Gottlieb（任期為207年5月至2019年4月）上任後，該局即推出一連串多面向的「藥品競爭行動方案」（Drug Competition Action Plan，DCAP），包含減少原開發藥廠遲延學名藥上市的手段（gamesmanship）、加速解決複雜的科學性學名藥監管議題和增進審查效率，和最引起實務注意和學術界推崇之「鼓勵學名藥廠投入在市場較少競爭之學名藥品項」的激勵政策。其中已實行的政策包含（1）更新或發布新的學名藥廠在開發時避免申請遲延並獲得最終核准的多項指引、（2）公布專利到期和不再具有專屬期保護的藥品清單（List of Off-Patent and Off-Exclusivity Drugs Without An Approved Generic）、（3）加速特定品項藥品的ANDAs審查，直到該項藥品具有三家以上的學名藥廠取得藥證而得在市場上與原開發藥廠競爭，和（4）公布Paragraph IV聲明清單（Paragraph IV Certifications List），透明化與「Paragraph IV聲明」相關的資訊，讓學名藥廠得以在決策學名藥開發對象時有更完整的資訊[4]。

如前所述，由於市場上供給同品項藥品的廠商數目影響藥品價格，且首家提出附有Paragraph IV聲明的學名藥廠具有獲得180天的（學名藥）獨家銷售期的機會，因此學名藥廠群體越來越依賴由FDA公布標明各品項藥品已有多少學名藥廠完成附有Paragraph IV聲明之ANDAs的清單。該清單協助學名藥廠在決策前判斷其是否仍可能成為首家提出Paragraph IV聲明的學名藥廠，或得知因為該品項藥品已有競爭學名藥廠提出申請導致自己在該藥廠的獨家銷售期間無法取得上市許可證，以協助學名藥廠們決定是否投注資源在特定品項的藥品上。

2019年6月，FDA再度將「Paragraph IV聲明清單」的內容升級[5]。在此之前，Paragraph IV聲明清單僅包含（1）藥物活性成分名、（2）劑型、（3）劑量、（4）原開發藥廠藥品的品牌名和申請號碼、和（5）最早提出附有Paragraph IV聲明之ANDAs的日期；但FDA為提升ANDAs的透明度以增進學名藥廠的決策能力和促進學名藥廠往市場上仍未具有學名藥申請的品項投注研發資源，故一股作氣、大幅度增加清單中公示的內容，包含（1）已提出的ANDAs數量、（2）是否符合授予180天的（學名藥）獨家銷售期的資格、（3）前項資格的決定日期、（4）首家學名藥證的核發日期、（5）首家學名藥於市場銷售的日期、和（6）原開發藥廠專利的最後到期日等六個項目，以下分別簡述其對學名藥產業決策時的影響[6]。

（1）已提出的ANDAs數量：此關乎該品項藥品目前已具有多少潛在競爭者，惟數目仍會隨競爭者進入和FDA更新後增加。

（2）是否符合授予180天的（學名藥）獨家銷售期的資格：由於多種情形包含取得藥證後75天內未上市、提出ANDA聲請後30個月已取得藥證卻未上市、撤回、修正附有Paragraph IV聲明之ANDAs、與其他藥廠簽訂違反公平交易秩序的約定、據以聲明Paragraph IV的專利已到期（相當於Paragraph III）等皆使首家學名藥廠喪失（forfeiture）180天的（學名藥）獨家銷售期，因此FDA對此明確的紀錄對學名藥廠影響重大。

（3）前項資格的決定日期：學名藥廠可從此決定日期探知首家學名藥廠是否仍有喪失180天（學名藥）獨家銷售期之可能。

（4）首家學名藥證的核發日期：其他學名藥廠可得知首家學名藥廠何時已取得藥證，據以決定是否仍投注資源於該品項的藥品。

（5）首家學名藥於市場銷售的日期：其他學名藥廠可開始起算180天（學名藥）獨家銷售期間。

（6）原開發藥廠專利的最後到期日：由於在同一ANDA中，學名藥廠除Paragraph IV聲明外，其亦可選擇同時對原開發藥廠的其中幾項專利提出Paragraph III，即除挑戰原開發藥廠專利無效、不可實施或不受侵權外，亦可選擇等待其中專利到期後才將藥品上市。此時，FDA就會列上本項的專利的最後到期日，而非首家學名藥廠亦可選擇挑戰該項專利以及早進入市場。

本次清單的升級，雖僅是奠基在原本美國FDA就已建立的Paragraph IV聲明清單概念和其本身唾手可得的數據，但其所增加的項目，卻大大增加學名藥廠群體在決策是否投注資源研發特定品項的學名藥時，可一站式取得眾多有用的資訊。資訊不足或不透明為構成市場競爭障礙之一，尤其藥品上市申請的規範密度高，若主管機關能蒐集與公開其本身已知的資訊，此可促進產業更精準的決策，引導製藥產業中群體各面向的發展，以避免其在特定品項藥品過度投資與競爭而排擠其他學名藥品的研發[7]。而我國欲進軍美國的特殊學名藥廠商，更應瞭解此次清單各項新增項目的意義，同步研擬與檢討其投資與研發的步伐。

全名為《藥價競爭及專利期間延長法案》（the Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984）
全名「具相同藥效之核准藥品目錄」（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence），橘皮書提供醫師、藥劑師或消費者評估是否選擇具同等療效學名藥的依據，因此橘皮書中包括學名藥的療效、安全性等藥品資訊，亦即所有經過 FDA 許可上市之藥品，均須登載於橘皮書，此外於所有藥品相關專利亦登載於橘皮書。
See U.S. Food and Drug Administration, Generic Competition and Drug Prices (Nov. 28, 2017), https://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm129385.htm.
See Enhancing the Paragraph IV Patent Certifications List database, Pharma Manufacturing, https://www.pharmamanufacturing.com/articles/2019/enhancing-the-paragraph-iv-patent-certifications-list-database/ (last visit July 10, 2019).
FDA Statement, Statement on a new effort to improve transparency and predictability for generic drug applicants to help increase timely access to high-quality, lower cost generic drugs, U.S. Food and Drug Administration, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-new-effort-improve-transparency-and-predictability-generic-drug-applicants-help-increase (last visit July 10, 2019).
See FDA Updates Paragraph IV Certification List to Help Spur Investment in Generic Drug Development, WSGR Alert, https://www.wsgr.com/WSGR/Display.aspx?SectionName=publications/PDFSearch/wsgralert-generic-drug.htm (last visit July 10, 2019).
See Sara W. Koblitz, Go for It! (Connect) Paragraph IV! FDA Revamps ANDA Paragraph IV Certifications List, FDA Law Blog, http://www.fdalawblog.net/2019/06/go-for-it-connect-paragraph-iv/ (last visit July 10, 2019).