美國對醫藥監管的立法引領全世界，使醫療水準不斷的升級之餘，也維護了公眾利益。然而，專利連結制度真的是有益或有必要的嗎？考量藥品上市前審查減損了專利權人的權利，已經以延長專利權期間作為補償；考量政府參考原廠的臨床試驗數據好讓學名藥申請可以簡化程序，也已經以資料專屬權作為彌補。歸根究底新藥研發廠真正關心的應該是獨占市場的時間不夠，利潤不夠，那誰還研發新藥？真的想利用專利連結來打訴訟，順便延長獨占市場期間？那直接延長資料專屬權期間不是更便宜的做法？那在台灣應該要增加為幾年才算合理？

1938年美國制定了《聯邦食品、藥物及化妝品法》，規定所有新藥上市前必須通過安全性的審查，這讓當時FDA負責審查新藥的官員凱爾西(Kelsey)為美國擋下了1960年的沙利竇邁悲劇[1]。美國於1962年修法，率先建立了嚴謹的藥品評估機制，必須在上市前進行臨床試驗證明安全性及療效。1980年，美國首次建立了證明療效相等性( Therapeutic Equivalence)的方式，只要學名藥與原廠藥具有藥學相等性(pharmaceutical equivalence)及生體相等性(bioequivalence)，就可認為學名藥與原廠藥是療效相等的而可替代(substitution)，加快了學名藥上市的腳步。

美國管制生醫藥物之歷史背景

人類在17世紀末就已經開始使用疫苗及各種其他生物製品，包含病毒、治療血清、毒素和抗毒素。1901年秋天，美國聖路易市有兒童因接種了白喉抗毒素而死於破傷風，而紐澤西州的卡姆登也有兒童接種了天花疫苗後死於破傷風[2]，這兩起事件幾乎在同一時間發生。在這兩種生物製劑被破傷風汙染並導致兒童死亡的事件之後，美國國會於1902年即通過了 《生物製劑控制法(Biologics Control Act)》，主管機關為國家衛生研究院 (National Institutes of Health, NIH)的前身。此時，聯邦政府並沒有對非生物藥物進行管制[3]。

1906年的《食品及藥物法(Food and Drugs Act)》的主管機關為農業部化學局(Bureau of Chemistry, Department of Agriculture)[4]，目的在禁止已上市藥品的摻假 (adulteration) 及濫標品牌 (misbranding)[5]。到了1937年，S. E. Massengill，一間生產高品質藥品的公司，將一種抗菌劑磺胺 (sulfanilamide) 溶於二甘醇 (diethylene glycol) 製成液體製劑，但卻沒有做動物毒性測試，Massengill也沒有預先檢查藥物的安全性，而當時FDA也沒有進行這種測試的慣例。這個名為磺胺酏劑 (Elixir Sulfanilamide) 的藥品最終造成107人死亡 (其中許多是兒童) [6]。這個事件促使當時美國總統羅斯福簽署通過了1938年的《聯邦食品、藥物及化妝品法 (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FDCA)》，規定所有新藥上市前必須通過安全性的審查[7]。到了1944年，美國國會修訂生物製劑控制法並將之編到《公共衛生服務法 (Public Health Service Act, PHSA)》第351節[8]。

1957年，格蘭泰化學製藥公司 (Chemie Grünenthal) 在西德推出沙利竇邁 (thalidomide)，用於幫助孕婦鎮定、安眠與減少孕吐，然而，此藥上市後卻對胎兒的發育有強烈的副作用，估計至少造成10萬名胎兒受害，其中約8萬名死亡、2萬名畸形[9]。其後，製藥公司梅里爾 (William S. Merrell) 於1960年9月向FDA提出申請，希望能批准沙利竇邁上市，但當時FDA負責審查新藥的官員凱爾西 (Frances Oldham Kelsey) 在審查過程中發現申請文件提出的研究相當草率，且相關毒性研究資料不全。1961年11月，歐洲研究顯示，沙利竇邁可能導致胎兒罹患海豹肢症 (phocomelia)，而許多國家也開始陸續出現「沙利竇邁兒」，至此凱爾西正式駁回沙利竇邁的上市申請。沙利竇邁事件促使美國在1962年修法通過《基福弗–哈里斯修正案 (Kefauver-Harris Amendment)》，FDA率先建立了嚴謹的藥品評估機制，增加了有效性要求[10]。美國衛生教育福利部長於1972年授權FDA將FDCA應用於生物製品，包括藥物要證明安全及有效的要求；幾個月後衛生教育福利部便將生物製品的權力完全移轉給FDA[11]。

橘皮書和專利連結制度的誕生由於測試新藥的安全性和有效性要求製造商對人類受試者進行昂貴且耗時的測試，新藥申請程序導致藥品價格急劇上漲。增加測試要求同樣導致在新藥申請的提交與其許可之間延遲超過3年[12]。然而，學名藥製造商想要上市1962年以後原廠藥的學名藥也須要進行臨床調查，在成本增加的情況底下，這阻礙了學名藥廠上市低價學名藥[13]。為了衡平創新工業、學名藥工業及消費者三方的利益，美國在1984年9月頒布了《藥價競爭及專利期間回復法案 (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)》，一般又稱為哈奇-韋克斯曼法案 (Hatch-Waxman Act)，包含了四個部分：(1)建立了學名藥簡易許可途徑：簡易新藥申請(Abbreviated New Drug Application, ANDA)；(2)裁決學名藥製造商挑戰原廠藥製造商的市場專屬權的系統；(3)確保原廠藥許可的無競爭期間；(4)延長品牌藥的市場專屬權[14]。

FDA建立了證明療效相等性 (Therapeutic Equivalence) 的方式，只要學名藥與原廠藥具有藥學相等性(pharmaceutical equivalence)及生體相等性(bioequivalence)，即可認定學名藥與原廠藥是療效相等的而可替代(substitution)(圖1)。藥學相等性必須符合三個標準：(1)含有相同的有效成分；(2)具有相同的劑型和給藥途徑；(3)具有相同的單位含量(strength)或濃度。生體相等性測量可由達到藥物最大血清(或血漿)濃度的時間(Cmax)，或由血清濃度隨時間變化所定義的曲線下面積(AUC)來描繪。FDA將生體相等性定義為，原廠藥對學名藥的AUC及Cmax之比的90%信賴區間落在可接受區間0.80-1.25內(稱為「-20%/+25%規則」)（如圖1所示）。如果學名藥製造商可以證明藥學相等性及生體相等性，則不需要額外的二期及三期臨床試驗[15]。FDA將許可的藥品列在「具療效相等性評估之許可藥品目錄(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)」，稱為橘皮書 (Orange Book)，一本FDA已許可藥品有替代學名藥的概要。橘皮書讓健保決策者輕鬆決定哪些學名藥與表列的參考品牌藥具有生體相等性及藥學相等性。

圖1：療效相等性的定義

製圖：林杜

FDA要求新藥申請人將任何專利範圍涵蓋其藥品或使用該藥品的方法之專利列在橘皮書中[16]，而提交Paragraph IV證明的學名藥申請人必須在20天內通知新藥許可持有人[17]。提交Paragraph IV證明的ANDA會被視為專利侵權行為[18]，新藥許可持有人可在收到通知後45天內提起侵權訴訟，訴訟使FDA自動啟動30個月暫停核發學名藥許可[19]。在立法當時，美國法院在判定專利有效及專利侵權後，幾乎理所當然核發永久禁制令(permanent injunction)，這對暫停核發學名藥許可的設計有很大的影響[20]。如果30個月後專利訴訟還沒有結果，學名藥申請人則有資格取得FDA的最終許可並冒風險上市[21]。如果地方法院裁定和解或判定侵權，則法院必須命令在指定日期或專利到期前最終許可不得生效[22]，除非上訴法院裁定專利無效或沒有侵權[23] (圖2)。該法給予第一位提交Paragraph IV證明而成功挑戰專利的學名藥申請人180天銷售專屬期，FDA不得核准第2張學名藥許可[24]。其目的在激勵學名藥製造商承擔挑戰專利的訴訟費用及風險。這個複雜的制度被稱為「專利連結制度　(patent-linkage)」。

圖2：30個月暫停核發許可讓法院有時間命令最終許可不得生效

製圖：林杜

然而，2006年美國最高法院在eBay Inc. v. MercExchange, L.L.C.案中闡明，法院判斷永久禁制令核發與否時，必須考量4個因素，原告必須證明：(1)原告遭受不可回復之損害；(2)法律上提供救濟之方式不足以彌補該損害；(3)在衡量原告與被告雙方損益後，衡平救濟是正當的；(4)核發永久禁制令不會損及公眾利益。2009年的生物製劑價格競爭與創新法案在2007年進行關鍵協商時受到eBay案很大的影響，最終並沒有「自動啟動暫停核發學名藥許可」的平行規定。

該法規定在新分子實體 (new molecular entities, NMEs) 許可後的5年內不得提交學名藥申請[25]，這保證了任何製造商即使沒有專利保護，也至少有5年時間可賺取收入以回收研發成本並獲得獨占的利潤[26]。原廠藥製造商認為1962年的Kefauver-Harris Amendment要求冗長的臨床調查及FDA審查不公平的縮短了他們的有效專屬權期限。因為專利核准時可能早於FDA許可，當FDA許可藥品上市時，可能只剩很少或根本沒有專利期間。Hatch-Waxman Act以「專利期間回復」來解決這個議題，在原來的專利期間增加額外的時間來補償因臨床調查及FDA審查所失去的專利期間[27]。

美國大多數的州都是在1940年代與1950年代通過反替代法 (anti-substitution laws)，使得藥師以學名藥替代原廠藥來配藥的行為變成違法[28]。到了1959年，已經有44個州引進了禁止原廠替代的制度[29]。1978年夏天，有消費者聯合團體向FDA請願，希望能發展出全國統一的正向處方集供學名藥替代參考。紐約州眾議院立法調查委員會主席哈達德發現FDA手邊已經有一份這樣的清單，1977年中期就已經從FDA的檔案中提取出大量資料，編成一部正向處方集，綠皮書 (Green Book) 又稱為「紐約州安全、有效與可互換藥物處方集」。然而，藥物署署長克勞特反對他們使用「可互換性 (interchangeability)」這個詞。克勞特認為，FDA為了生體相等性的定義已經分身乏術，沒有理由再碰觸更模糊的問題，例如決定哪兩種藥物可以完全互換。他建議，紐約州不如接受「療效相等性的說法」。1977年10月哈達德發行了綠皮書第二版，重新命名為「紐約州安全、有效與療效相等藥物*處方集」，將「療效相等藥物」註明「這些藥物與可互換性無關」。1978年1月23日FDA公開發表聲明，支持紐約州綠皮書。紐約州綠皮書讓越來越多的州轉向FDA尋求「替代」和「相等性」方面的指引。這迫使FDA發行療效相等性的聯邦標準，「具療效相等性評估之許可藥品目錄」，稱為橘皮書[30]，1980年第一版的發行日大約在萬聖節[31]。

鼓勵使用學名藥時期

美國各州的「藥品選擇 (Drug Product Selection, DPS)」法有助於學名藥的普及[32]。1970年代末期和1980年代初期，美國各州DPS法的增長加強了Hatch-Waxman Act對學名藥許可的影響。橘皮書的發行有助於廢除反替代法及頒布DPS法，而增加對學名藥的需求。到1980年代中期，所有50個州都廢除了反替代法，取而代之的法律鼓勵在藥局以更便宜的學名藥替代具藥學相等性及生體相等性的品牌藥。有些州要求藥師以更便宜的藥替代品牌藥，除非開立處方者指定只能給與品牌藥。有些州給與藥師更多裁量權，允許而非要求替代更便宜的學名藥。有些州要求患者同意才能替代學名藥[33]。

美國處方藥的學名藥替代率由1980年的5%到1989年的29%，再持續巨幅增加到2012年的84%(圖3)[34]。

圖3：美國處方藥的學名藥替代率

製圖：林杜

歐盟狀況

不像美國，歐洲沒有藥物許可及生物製劑許可的分叉系統。在沙利竇邁事件後，1965年頒布的歐盟指令65/65/EEC要求成員國在安全 (safety)、療效 (efficacy) 和品質 (quality) 的基礎上建立藥品上市前許可系統。在美國頒布Hatch-Waxman Act後2年，歐洲當局創建了簡易上市授權途徑。簡易申請 (現稱為學名藥申請) 免除安全性及有效性資料的要求。而學名藥申請要證明其產品生體相等且「實質相似 (essentially similar)」於歐盟(EC)授權的產品。預設資料專權期間為6年，但成員國可選擇將期間延長至10年，或在保護原始產品的專利到期後不承認專屬權期間。2005年底新的立法澄清了學名藥申請的要求，並建立了新的、統一的10年專屬權期間，適用於集中程序授權的藥物及成員國層級核准的藥品。根據此規則，學名藥申請在參考產品許可後8年內將不被受理，且該學名藥產品在該藥品許可後10年內不得上市。如果新適應症在前8年內獲得核准，且相關藥品機關認為「與現有療法相比具有顯著的臨床益處」，則學名藥產品在參考產品許可後11年內不得上市。

歐盟 於2003年對「相似生物醫藥產品」納入了新的上市授權程序。新程序適用於生物技術衍生的醫藥產品 (集中授權)及某些其他生物產品，包括疫苗和血液衍生物(可在成員國層級授權)。依據新規定，藥品機關得要求安全性及有效性資料以支持生物相似藥申請，且指導準則中在描述其他資料的確切性質。指導準則要求許可前和許可後都要進行免疫原性(immunogenicity) 測試。歐洲生物相似藥從2006年開始許可，給了美國國會巨大的壓力提前生物相似藥立法。2006年歐盟委員會核准了兩個含生長激素的生物相似藥 (Omnitrope及Valtropin) 的上市授權。美國生物相似藥立法的關鍵協商發生在2007年夏天。當美國最終立法在眾議院和參議院投票時，歐洲已經許可了11個生物相似藥[35]。

生物相似藥的法案研擬：Hatch-Waxman Act v. BPCIA

美國在2002年至2006年間考慮了許多與生物相似藥相關的科學議題。關鍵議題包含：(1)生物相似藥製造商是否有可能使用不同的製程複製創新者的治療性蛋白質產品，或者每種蛋白質的製程是否決定其結構和臨床特徵？(2)目前用於表徵蛋白質結構和生物活性的分析技術是否足以讓FDA充滿信心地宣稱生物相似藥與創新蛋白質是相同或高度相似的？(3)是否有可能確定兩個複雜蛋白質具有相同的臨床療效及安全性，即可互換 (interchangeable)，而無須進行藥品對藥品臨床試驗 (head-to-head clinical trials)？(4)目前的分析和臨床前測試方法是否可以用來替代完整的臨床試驗以準確預測生物相似藥有潛在嚴重的免疫效應，或總是需要臨床測試來預測免疫原性？[36]

2006年9月，美國眾議員Waxman提出第一個生物相似藥法案H.R. 6257 (第一Waxman法案)。該法案允許逐案審查關於支持生物相似藥許可的臨床及其他資料，很像§505(b)(2)途徑。沒有創新產品的資料專屬權。與Hatch-Waxman Act不同的專利訴訟結構。其目的在引發爭論，特別是臨床資料要求、資料專屬權、解決生物相似藥申請人與專利擁有人間專利爭端的系統等議題。該法案要求專利解決程序「完全由申請人或潛在申請人自行決定」。不能「藉由法院命令或其它方式」強制申請人開始該法案中描述的專利解決程序。該法案將創建一個確認相關專利的私下程序，而不是如同Hatch-Waxman背景下的公開表列程序。與Hatch-Waxman Act不同，H.R. 6257也限制了創新者可以獲得禁制令暫停可比較之生物品許可的情況。該法案規定「任何法院都不得禁止FDA」許可生物相似藥，「除非發布永久禁制令」，其中明確且具說服力的證據表明請求人：(1)基於案情已勝訴；(2)會遭受威脅其事業的即將發生且實際的無法彌補之損害；(3)其利益超過可比較之產品許可的「壓倒性」公眾利益[37]。

2007年4月19日，眾議員Jay Inslee提出了「2007年的患者保護與創新生物藥物法案」，另稱為H.R. 1956。就在一個月後，參議員Gregg提出有點類似的法案，稱為「消費者平價生物製劑法案」，S. 1505。兩法案非常相似，且都共用歐盟模式的元素。Inslee法案將建立採用產品類別指定指導準則的程序，可在相關產品的資料專屬權期間內制定指導準則文件，且整個程序通常會被要求在初始請求的24個月內完成。Inslee途徑與歐洲實務一致，歐洲程序從發布概念文件到採用最終指導準則通常需要12至18個月。Gregg法案制定了發布產品類別指定規則的程序，與Inslee法案大同小異。H.R. 1956和S. 1505都提供創新生物產品資料專屬權，兩個法案都不允許提交§351(k)申請，直到FDA公布產品類別指定指導準則或規則且自參考產品許可12年後。依這兩個法案，§351(k)申請之許可在參考產品許可後14年才能生效。這個「12+2」資料專屬權結構與歐洲的「8+2」結構相似。

Inslee法案沒有專利規定，Inslee法案類似於歐洲途徑，專利侵權議題必須在學名藥和生物相似藥進入市場後提起訴訟[38]。參議員Kennedy於同年6月26日提出法案(S. 1695)，參議員Clinton、Hatch及Enzi為共同發起人。後續的立法選擇此版本做為現行BPCIA主要立法架構。衛生、教育、勞動及退休金委員會(HELP committee)通過了該法案，但由於未能就技術修定達成一致，2007年沒有正式報告[39]。後續經過110屆國會第二次會議 (2008) 及111屆國會第一次會議 (2009)的協商與提案後，參議院於2009年12月24日通過最終版本H.R. 3590，即《生物製劑價格競爭與創新法案 (Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA)》。眾議院於2010年3月21日通過H.R. 3590，2010年3月23日由總統簽署。

就幾個方面來看，BPCIA的專利規定根本背離了Hatch-Waxman Act的專利規定。依Hatch-Waxman Act在橘皮書中為專利訴訟程序提供的資訊(涵蓋產品的專利)，被透過資訊交換程序提供所替代。不得列在橘皮書中的製程專利在BPCIA的訴訟中處理，並明確得在訴訟期間主張。依BPCIA提起訴訟不暫停許可生物相似藥申請，不像依Hatch-Waxman Act當及時對學名藥申請人提起訴訟那樣暫停許可。同樣地，FDA許可也沒有法定限制，即使申請人表明它將等到專利到期，或除非在非常有限的情況下，參考產品提供者贏得專利訴訟。在BPCIA中也沒有平行於Hatch-Waxman Act激勵挑戰或迴避專利而提供180天專屬權的規定。也許與Hatch-Waxman Act所建立的專利訴訟制度最重要的背離是訴訟本身的行為。在Hatch-Waxman Act下的訴訟仍是傳統的專利訴訟，專利權人能對任何專利宣稱可以做的合理侵權主張。相比之下，BPCIA可以操作來阻止專利權人在初始階段訴訟中主張相關專利，因為生物相似藥申請人首先指定多少專利可以被主張[40]。

對學名藥進入市場的看法

為了減輕醫療負擔，學名藥自有其需求，然而，以學名藥替代原廠藥必須建立在療效相等性的基礎上。但是，如果學名藥申請的審查也要進行與新藥相同的臨床試驗，則所需要的費用與時間並不亞於新藥，這將阻礙學名藥進入市場，且無法大幅降低醫療費用。為了簡化學名藥申請，在藥學相等性與生體相等性的基礎上建立療效相等性，以生體相等性試驗替代臨床試驗，確實大幅減低了學名藥開發的時間與費用。但這也利用了創新者的臨床資料，因此要以一定的資料專屬權期間作為補償。

美國除了建立了療效相等性而簡化了學名藥的申請，同時還建立了專利連結制度，目的在刺激更多學名藥進入市場。歐洲在美國建立簡化學名藥申請的制度2年後，也制定了其簡易上市許可途徑。同樣有資料專屬權，但沒有專利連結制度。而在美國BPCIA的立法過程中，雖然有專利訴訟相關規定的版本提出，甚至是有類似於歐洲途徑的版本，專利侵權議題必須在學名藥和生物相似藥進入市場後提起訴訟，但完全沒有提出Hatch-Waxman Act的專利連結版本。

美國學名藥替代率的提升主要受到兩個因素的影響：(1)療效相等性正向處方集的發行，即Orange Book的發行；及(2)廢除反替代法並頒布學名藥替代法。兩者相輔相成。

專利連結制度的建立有很大的部分是建立在有效成分的分子結構之確定，小分子或化學合成的分子以目前的科學水準是可以明確表徵的，就專利申請或侵權鑑定來說，比較容易操作與確定。但生物產品的有效成分，以目前的科學水準，只有少數的基因重組蛋白質可以明確表徵其分子結構，在專利申請方面，將遇到比小分子成分更大的困難，必須以製程申請專利，被核准的不確定性升高，確定是否侵權的不確定性也隨之升高。因此，生物相似藥申請不適合建立與Hatch-Waxman Act平行的專利連結制度。也鑒於美國最高法院對於核發永久禁制令的標準建立，暫停核發許可好讓法院有時間發布永久禁制令的制度也不再合適。

藥品研發的Eroom’s Law

過去60年來，隨著科學、技術及管理的進展，藥物研發的效率應該要提高。然而，自1950年以來，每10億美元研發費用所許可的新藥數量大約每九年減少一半(圖4)，Sanford C. Bernstein Limited的Jack W. Scannell把這個現象稱為「Eroom’s Law」，因為這與積體電路的Moore’s Law相反[41]。自2000年開始，每個許可的新藥平均花費的研發費用超過10億美金。

圖4：藥品研發的Eroom’s Law

資料來源：Jack W. Scannell et al., Diagnosing the Decline in Pharmaceutical R&D Efficiency, NATURE REVIEWS: DRUG DISCOVERY 11 (2012), p. 191-192

這與杜克大學教授Henry Grabowski發表的論文相呼應，1980年至1984年間的新藥需要6年左右回收研發成本 (圖5)，這與1980年代美國資料專屬權期間為5年，而歐盟預設值為6年相符。而目前生物製劑則需要約14年回收研發成本 (圖6)，美國生物製劑的資料專屬權期間為12 (4+8)年，歐洲則為10 (8+2)年。隨著研發成本的增加，有必要增加資料專屬權期間以衡平研發廠的利益。美國對醫藥監管的立法引領全世界，使醫療水準不斷的升級進入下一個世代，維護了公眾利益。然而，專利連結制度真的是有益或有必要的立法政策嗎？考量藥品上市前審查減損了專利權人的權利，已經以延長專利權期間作為補償。考量政府參考原廠的臨床試驗數據好讓學名藥申請可以簡化程序，也已經以資料專屬權作為彌補。新藥研發廠真正關心的應該是獨占市場的時間不夠，利潤不夠，那誰還研發新藥？真的想利用專利連結來打訴訟，順便延長獨占市場期間？直接延長資料專屬權期間不是更便宜的做法？即可節省立法的行政資源，研發廠也省去了訴訟的人力、費用與時間。在台灣應該要增加為幾年才合理，筆者認為以跨太平洋夥伴協定（Trans-Pacific Partnership Agreement, TPP）最初達成的協議8年最為合理，這可作為簽定貿易協定一個有依據的談判籌碼或標準。如果要有專利規定，應以美國的BPCIA為藍本，制定提早解決專利爭議的制度，而不是套用Hatch-Waxman Act的規定。

圖5：1980年至1984年間導入之化學新藥的現金流與研發投資的累積現值[42]

資料來源：Henry Grabowski, Data Exclusivity for New Biological Entities,
(Duke University Department of Economics Working Paper No. 2., June 2007), p. 34

圖6：各種上市情景的代表性生物製劑現金流的累計淨現值

資料來源：Henry Grabowski, Data exclusivity for biologics,
NATURE REVIEWS: DRUG DISCOVERY 10 (2011), p. 15

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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