癌症屬於一種非傳染性疾病，因此無法藉由人體免疫系統根除。雖然，外科手術，放射線和化學療法等標準療法持續進步，但癌症患者的總體生存率並沒有明顯提高。20世紀，癌症已經是人類十大死亡原因之一，每年剝奪許多生命，因此，各國生物科技政策與醫藥科技公司，莫不以癌症預防、檢測與治療作為首要發展。其中，CAR-T細胞治療的發展特別受到關注，引發了許多大藥廠間的商業併購與專利戰爭。

人類T細胞的掃描電子顯微鏡圖

來源：https://www.flickr.com/photos/niaid/

以人類免疫系統預防疾病，特別針對應用於感染性疾病之預防，是一門被高度關注之研究領域。治療性免疫系統的發展，可追溯至1798年，當時Edward Jenner申請「基本疫苗接種技術」以治療天花（smallpox）。而到了18世紀後期，免疫療法也適用到癌症治療，William B. Coley博士認識免疫系統治療癌症方法的力量，將其運用於為未癒合的潰瘍肉瘤之手術切除。[1]

1980年末，Zelig Eshhar博士團隊提出用生物技術將T細胞改造，而將T細胞重新定向至選定的標靶抗原[2]。隨後，經過20多年漫長的研究，Dr. Rosenberg和他的團隊，成功地將免疫療法Chimeric Antigen Receptor（CAR）設計用於改造自體T細胞，並提出治療黑色素瘤患者的新概念，而成功讓70％的黑色素瘤腫瘤變小或消退。自此，CAR-T免疫療法逐步進入人體試驗階段。

2017年8月30日美國FDA核准首例基因治療產品Kymriah的上市申請。自此，全球有關CAR-T細胞治療專利申請急速上升，而有關核准之治療產品也隨之增加。統計2017-2021年歐美日加各國衛生主管機關核准上市之CAR-T細胞治療產品整理如表1。

表1：已核准之CAR-T cell therapy整理

資料來源：財團法人醫藥品查驗中心，2021年4月

有關CAR-T細胞治療技術，有許多研究顯示，大多數腫瘤表達的抗原可以被T細胞受體識別[3]，因此不只在黑色素瘤治療具有功效，T細胞免疫療法是否具有治癒惡性癌症的潛力，也成為科學家們關注的焦點。美國FDA核准之首例基因治療產品Kymriah，為基因修飾的自體T細胞免疫治療藥物（genetically-modified autologous T-cell immunotherapy），其主要使用病患自身T細胞經過基因修飾後，用於治療兒童及青少年之急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。Kymriah上市前，在臨床試驗中已顯示其對於疾病的緩解以及整體存活均皆有顯著效果，包括：多組臨床實驗共計63名急性淋巴癌病患，經由Kymriah治療的三個月內的整體緩解率為83%。

CAR-T細胞治療與再生醫療試劑之核准

CAR-T技術屬於細胞治療產品，為國際新興治療產品，由法規管制分類來看，屬於再生醫療製劑一種，其核准要件因各國對於再生醫療試劑法規制度差異，而有不同標準。以日本為例，係依日本藥機法「有條件期限許可（conditional and time-limited approval）」予以核准。而美國則以「二十一世紀醫療法」、「再生醫學先進療法（Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT）」等規定，以符合「嚴重疾病且初步臨床證據顯示可滿足醫療迫切需求者」之要件，以提供加速核准機制。我國衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）及財團法人醫藥品查驗中心（CDE）自2013年起，陸續公布人類細胞治療產品、基因治療產品臨床試驗及查驗登記審查基準與指導原則，相關審查規範整理如表2。

表2. 國內人類細胞治療產品、基因治療產品臨床試驗及查驗登記審查規範

資料來源：https://www.cde.org.tw/knowledge/?pid=13&p=4\；https://www.cde.org.tw/Content/epaper/202017151052.html

TFDA為病人即早接受新興醫療權益，並確保再生醫療製劑之品質、安全及有效，參考國際法規管理架構與趨勢，採用嚴謹的「上市前審查、上市後監控」機制，自2017年積極推動「再生醫療製劑管理條例（草案）」立法。衛生福利部2021年2月9日公告修正「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」（特管法），新增特定實驗室定義，將接受醫療機構委託施行實驗室開發檢測之實驗室納入管理，而美國FDA亦要求使用Kymriah基因療法的醫療院所，需經過特殊認證、醫師以及管理人員都需要通過特別的培訓課程，這與我國將品質管理規範納入建置再生醫療製劑與細胞治療醫療技術考量不謀而合，顯示不論是醫療技術或產品研發，保障民眾治療與用藥之安全、品質與療效，實為各國主管機關首要重點。

全球CAR-T細胞治療相關專利申請急速成長

2017年美國FDA核准二個CAR-T細胞治療，分別是Gilead（吉利德公司）的Yescarta和Novartis（諾華公司）的Kymriah。二者由於治療效果佳，短短上市二年期間，Yescarta預估2021年全球市場將突破10億美元收益，而Kymriah也將幾年內達到10億美元的收益[4]。

市場上並大膽預估，到2026年，全球CAR-T療法市場預計將超過135億美元。龐大的市場商機，致使CAR-T細胞研究的爆炸式增長。2019年末，據統計全球有800多種不同的CAR-T臨床試驗，美國共有683項CAR-T專利申請案被公開（其中包括124項公告專利），歐洲專利與PCT專利申請案亦有成長的趨勢[5]。在市場龐大利益帶動下，使CAR-T技術專利權人，利用各個專利行政程序與專利訴訟策略，以取得市場的優勢地位。

美國CAR-T細胞治療相關專利爭議

2020年，加州聯邦地方法院判決Gilead的Yescarta故意侵害Juno Therapeutics（Juno公司）的專利，而須賠償11億美元，確認CAR-T核心技術專利的價值[6]。而Kymriah上市前，Novartis也因CAR-T技術專利爭議，於2015年以1225萬美金與Juno公司和解。以下摘要此二件專利爭議：

1. Juno與Novartis：於2015年以1225萬美金和解

Kymriah為美國核准的第一個CAR-T治療技術。然而核准上市之前，Kymriah的擁有者：Novartis早在2015年與Juno公司就CAR-T治療專利發生過爭議，最終雙方和解。

2015年Juno Therapeutics，Inc.在一項依照美國證券交易法所要求FORM 8/K[7]申報中，揭露2013年其與賓夕法尼亞大學（UPenn）和Novartis，因侵害Juno公司嵌合抗原受體（CAR）治療的專利，即U.S. Patent No. 8,399,645（簡稱645專利）[8]之訴訟，簽署和解協議之訊息。該項公司重大訊息指出，645專利原為St. Jude醫院所有，由於Juno公司自St. Jude醫院取得645專利之全球專屬授權契約，因而取得全球專屬開發、製造、商業化之所有治療性、診斷性、預防性、產品與安靈緩和治療之使用（palliative uses）。根據訴訟和解契約，Novartis同意向Juno公司支付費用，以取得未來非專屬實施645專利之權利。Novartis所同意支付之費用，包括一次性支付1,225萬美元的前金、依照開發進度所設定里程碑支付權利金，以及後續支付產品銷售權利金。[9]

2. Juno與Glide：專利爭議尚在上訴中

Yescarta（又名Axi-cel或axicabtagene ciloleucel）是美國第二個核准上市的CAR-T療法，用於成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤治療方法，一個療程的藥物費用為$ 373,000美元。[10]Yescarta係Kite Pharma公司所研發CAR-T療法，由於2017年10月由Gilead公司以119億美元代價收購Kite公司，同年10月Yescarta核准上市。

Yescarta的核心技術最初是由美國國家癌症研究所（NCI）的外科分院所開發的技術，該項技術後來專屬授權給Kite Pharma進行進一步開發完成[11]。2017年10月18日，Juno公司以及Memorial Sloan Kettering 癌症中心、Sloan Kettering Institute for Cancer Research共同控告Kite Pharma其銷售的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療，惡意侵犯Juno公司的美國7,446,190專利之第1、第3、第5、第9和第11請求項。[12]Kite Pharma製藥公司隨後主張不侵權，以及抗辯專利無效，二項主張均被法院駁回。

2019年，陪審團判定專利侵權，並裁定本案專利侵權的賠償額為7.52億美元，2020年加州中區聯邦地方法院因為惡意侵權，提到損害賠償金額至11.8億美元[13]。除此之外，判決要求Kite應自2019年12月開始支付專利權利金至2024年，其權利金為Yescarta銷售淨收入的27.6％[14]，可預期Yescarta的收益會因為損害賠償而大幅減低。

本件爭議的專利，為必治妥施貴寶（Bristol Myers Squibb，BMS）子公司所有的liso-cel（lisocabtagene maraleucel）CAR-T療法，該療法是BMS從Celgene收購中獲得。2018年，Celgene以現金90億美元收購Juno，因而取得Juno名下的專利權與專利授權之主導權。2019年Celgene被BMS以740億美元代價收購為子公司，而使得BMS取得Juno所擁有CAR-T技術。而本案專利為US 7,446,190（簡稱190號專利），涉及使用嵌合T細胞受體促進T細胞對特定靶標反應的方法，係由Memorial Sloan Kettering癌症中心開發技術，2013年11月21日由Juno自Sloan-Kettering癌症研究取得該項技術之專屬授權。

190專利請求項第一項記載，編碼嵌合T細胞受體的核酸聚合物，所述嵌合T細胞受體包括（a）包含人CD3ζ鏈胞內結構域的zeta鏈部分，（b）共刺激信號區域，和（c）與選擇的靶特異性相互作用的結合元件，其中所述共刺激信號傳導區域包含由SEQ ID NO: 6編碼的氨基酸序列。本項記載揭露一種編碼具有三個特定元件的CAR-T細胞：（1）針對靶標（例如CD19）的抗原結合分子；（2）共刺激的CD28結構域；（3）CD3ζ的胞內結構域。其作用機制為CAR-T細胞與靶標結合，CD3ζ元件就會發送信號殺死目標癌細胞。而添加共刺激信號（例如CD28）可以改善T細胞活化以及CAR-T治療的持久性和有效性。

在Juno公司控告Kite公司之前，Kite公司曾於2015年8月向美國專利局提出190號專利多項請求項欠缺顯著性而無效之第三複審程序（Inter Partes Review，簡稱IPR）[15]，2016年12月16日美國專利初審及上訴委員會（PTAB）做出書面決定，認定190專利有效[16]。由於Kite公司於訴訟前曾提出IPR程序，以及合作開發的研究人員曾經接觸Sloan Kettering癌症中心的研究團隊，因此陪審團認定侵權之故意。2020年5日Kite公司針對全案提出上訴。[17]

小結

我國TFDA於2018年正式成為國際醫藥法規協和會（ICH）藥政法規單位會員，參與制定國際藥品法規指引，期待未來我國能儘速完成再生醫療相關法規之立法工作，引領產業接軌國際，共同創造良好的法規環境，並提供民眾安全有效、品質優良的藥品，特別是CAR-T細胞治療除了有機會為若干癌症病患帶來一線轉機外，其龐大的市場引發市場以百億美金代價，併購握有主要技術來源的公司，以累積相關技術專利，以提高競爭力。在產品上市前後，競爭對手間也運用許多專利訴訟策略，以強化本爭競爭力，快速佔有市場，包括提出第三人複審與專利侵權主張，許多做法在可以2010年前後的全球3G手機專利戰看見類似策略。未來國內廠商投入相關細胞治療產業，應以為借鏡。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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