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隨著生物藥物市場競爭的激增，生物製藥公司為確保競爭力，也盡可能以專利保護所開發的新藥。另一方面，生物藥品市場因為競爭者的加入，許多新的專利爭議也隨之而生，若干生物藥品專利有效性判斷原則因此而所調整。由於抗體開發技術之進展，有關專利說明書記載的內容，是否可支持專利請求項之判斷標準，也有趨嚴之趨勢。

伴隨著生物科技的發展與臨床使用需求，治療性單株抗體躍居全球最暢銷藥品，用於治療多種疾病，包括類風濕性關節炎、自身免疫疾病和多種癌症。治療性單株抗體於醫療市場所帶來的商業利益更加顯著，例如pembrolizumab為Merck & Co.開發之PD1阻斷劑，於2019年的收入超過110億美元，至2025年可能高達240億美元。Bristol Myers Squibb的PD1阻斷劑nivolumab於2019年的收入為80億美元，預計很快將突破100億美元的門檻。

依據Cortellis的數據顯示，2019年抗體佔銷售額前20名的治療藥物中的9種，累計收益為750億美元。由此可見與抗體相關的發明價值非常可觀，尤其開發抗體療法需要大量資源與時間，因此，制定強有力的專利策略以保護投資、防止逆向工程，盡可能減少治療性抗體設計上的變更至關重要，原廠藥與生物相似藥品於市場高度競爭的情況屢見不鮮，衍生的專利訴訟挑戰日益嚴峻。

抗體亦稱為免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），形狀類似Y型分子，由4條多肽鏈組成，含有兩條重鏈與兩條輕鏈，彼此透過雙硫鍵連接。目前單株抗體形式如圖1所示：經典（a）、抗體藥物結合物（b）：由合成之連接分子與小分子藥物鍵結而組成、雙特異性（c）：兩種特異性抗原結合位，可同時作用於兩種標靶，通常一部分結合至腫瘤細胞抗原，另一部分結合至T細胞上，另一種形式為兩個抗原結合位，可結合至兩種目標抗原。還有片段型式（d）包括抗原結合片段（Fab）、單鏈可變區（scFv）構建體和奈米抗體。

圖1：各類抗體型式示意圖

資料來源：Nature Reviews Drug Discovery, volume 20, July 2021, 491-495

1975年科學家喬治．科勒（Georges Köhler）和塞薩爾·米爾斯坦（C塞薩爾·米爾斯坦öhler）研究雜交瘤技術，利用抗原接種小鼠，提取脾細胞，將B細胞與骨髓瘤細胞（myeloma cells）成功地合成融合瘤細胞，培養出可分泌抗體的B細胞，開啟單株抗體（mAb, monoclonal antibody）研究的先河，使得大量獲得純mAb成為可能，極大地增強了基礎研究和臨床應用的潛力，此項重要發明於1984年獲得諾貝爾獎（單株抗體生產示意圖如圖2）。

1979年，Schlossman與合作者已經確定了三種針對獨特T細胞抗原的單株抗體，其中一個被稱為OKT3。1981年，他們在臨床中測試OKT3作為預防移植排斥的免疫抑製劑。1986年，OKT3更名為muromonab-CD3，獲得US FDA批准，成為第一個上市應用於全美醫療市場之治療性單株抗體。直到8年後的1994年，FDA才批准了第二種治療性單株抗體產品。

由於細胞分子生物技術的發展日益成熟，許多複雜且耗時的技術被新穎的生物技術取代，使大量製造治療性單株抗體變為可行，更加速治療性單株抗體的發展，自2006年起，抗體藥物，平均每年大約有10個抗體藥物獲得US FDA批准上市，提供病患使用。2015年US FDA批准了第50個抗體，比第一個抗體的核准晚了29年。2021年4月葛蘭素史克（GSK）公司的PD1 抑制劑dostarlimab，獲得US FDA批准，US FDA核准上市之治療性抗體已達100項，僅用了6年時間，前10大治療性抗體針對的標靶目標統計如表1，分屬13種治療領域，其中用於癌症治療）佔41%、血液疾病與皮膚疾病各佔9%、感染性疾病佔7%、風濕免疫疾病佔6%，其他領域28%。

藥物化學家可能要花費數年時間才能找到對特定目標具有活性的小分子，而抗體的發現僅需要幾個月。根據Reichert對2005年至2014年間進入臨床的569種抗體的分析，從自臨床試驗第一期開始至核准上市之總體成功率為22%，抗體藥品在臨床試驗中成功的可能性是小分子藥品的2-3倍。

艾伯維（AbbVie）類風濕生物製劑Adalimumab（Humira），係以TNF-α為標靶之單株抗體，適用於患有中度至重度類風濕性關節炎，並且曾經對一種或超過一種的DMARDs藥物有不適當反應的成人病患，可減輕症狀與徵兆。2002年核准上市，僅2019年就為藥廠帶來近200億美元收入，為目前藥界最暢銷的藥品。嬌生藥廠的infliximab（Remicade）對TNF-α有很高的親和力，可以阻礙TNF-α和其受體結合，亦可殺死表現TNF-α受體的細胞，2015年年銷售額達到100億美元巔峰，雖比Humira早4年核准上市，該單株抗體2019年仍超過50億美元。

由此可見，單株抗體藥物具備較一般藥品高的研發成功率，上市後更可為藥廠帶來龐大商機，進一步帶動各大藥廠投入治療性單株藥品抗體藥品或其生物相似藥的開發，涵蓋這些抗體藥品的專利價值達數10億美元，如何保護研發的重要技術與獲得廣泛的專利保護成為製藥公司的巨大挑戰。

單株抗體要應用於臨床使用，必須考量抗體應具有較低免疫原性（immunogenicity）、高度專一性（specificity）、抗原結合能力（affinity）、誘發內化作用等因素，相關法規可參考中華藥典（4029）單株抗體製劑、中華藥典（4031）基因工程製劑、藥品查驗登記審查準則－基因工程藥品之查驗登記，以及生物相似性單株抗體藥品查驗登記基準。

另一方面，由於生物藥品結構較化學藥品龐大且複雜，具有製程專一性，兩種生物藥品是否具備相似之療效與安全性，必須就化學製造與管制（CMC）、藥理毒理、藥動藥效及臨床進行比較，尤須著重於比較兩者間是否相似，其臨床試驗應以探討試驗藥品與參考藥品之臨床療效是否具顯著差異為主要設計，在受試者人數估算方面則以須足夠鑑別試驗藥品與參考藥品之不良反應，並提供免疫原性與療效、安全性之關聯數據為考量重點[1]。生物相似性藥品獲准上市後，主管機關亦會視審查情形，請藥廠提供上市後藥品安全監測計畫，持續監控藥品臨床使用之安全性。

對於藥廠而言，抗體藥物之開發與其他藥物開發相同，需儘早申請專利以保護潛在創新。科學家開始發展治療抗體技術之初，當時抗體相關專利申請，僅揭露少部分的抗體資訊就可以取得專利保護。但隨著治療性抗體技術逐漸成熟，製藥公司需要提供更多的數據，才可以獲得較大的專利保護範圍。特別是，在美國發明法案（AIA）施行之後，缺乏必要的數據將無法證明該發明可以實施，最終導致無法取得專利保護。

根據研究指出，90年代抗體專利申請案，許多僅公開paratope（抗原結合位，指與抗原或蛋白結合的抗體部分）或epitope（抗原表位，與抗原結合的標的蛋白部分），足以取得專利[2]。當時，專利申請人無需揭露與該抗原結合的實際抗體，因此專利請求項僅需記載「一種與抗原結合的抗體（記載接合區域）」，如此一來，由於抗體專利請求項，僅有與特定抗原結合，因此可使專利申請人獲得大範圍的抗體專利之保護[3]。而公司取得抗原表位或結合位後之較大專利保護範圍後，其後仍可再藉由揭露抗體真正序列，以獲得更小的抗體專利。這些專利權利的要求，構成了最早抗體專利的基礎。

隨著早期抗體專利陸續到期，生物製藥公司繼續開發第二代抗體。但是，想要取得早期抗體專利的廣泛保護範圍，變得越來越困難。首先，新的專利需克服可預期和顯而易見的問題，申請人必須證明新抗體和舊抗體之間有足夠的差異。此外，對於一個抗體屬（genus）的專利保護，近年來美國聯邦法院對於專利說明書的書面記載之要求，有更嚴格的條件，因此過去判決所形成「抗體例外」原則，逐漸不被採用。在新的司法實務的影響下，新的專利說明書之書面記載條件，要求需要保護特定屬的抗體，應提供足夠代表性數量的抗體和/或提供更詳細的表位訊息。

1997年在Regents of the University of California v Eli Lilly[4]案乙案，本案雖然與抗體沒有直接關係，但判決內容與抗體專利申請面臨的問題相關[5]。本案法院確認一項說明書揭露原則，即特定屬的生物序列要獲得專利之保護，必須具備足夠屬於該屬實例的代表案例。本案因原告加州大學所有之專利，其涉及DNA基因重組技術，而該技術可產生人胰島素。一般情況，健康人通過對前胰島素原（PPI，preproinsulin）進行末端酶促裂解來產生胰島素原（PI, proinsulin），即一個單一的氨基酸鏈，從而在體內產生胰島素。該專利的申請，則是基於對大鼠中發現的PI和PPI cDNA序列的測定。專利說明書提到cDNA是本發明的一部分，但說明書僅提供了生產人胰島素cDNA的一般方法，並提供對人胰島素cDNA的描述。原告起訴被告侵權，被告辯稱專利無效。地區法院審理時，以說明書沒有提供足夠的cDNA書面描述，而裁定該專利無效，導致原告敗訴。原告因而提出上訴。

聯邦巡迴上訴法院（CAFC）判決中指出，一家公司要求保護一個屬的生物序列（DNA序列），說明書必須揭露具有代表性數量的該屬實例。然而根據Noelle v. Lederman案，這一書面揭露要求的先例，並未適用於抗體專利。[6]美國專利商標局（USPTO）而後適用Noelle v. Lederma案之法理，修正審查基準，而衍生有「抗體例外」原則，即允許專利發明人在不描述抗體真正情況下仍能可以保護該抗體。此一原則，根基於設定抗體-抗原關係有如鎖和鑰匙，因此只要發現一個新的抗原，並能充分表現其結構，那麼創造與其結合的抗體，就是一個常規實驗的問題。因此，在申請抗體專利的情況下，公司可以透過揭露抗原表位，與該抗原結合的分離抗體，無需披露此類抗體就可以獲得保護。

2011年Centocor Ortho Biotech, Inc. v. Abbott Laboratories[7]乙案，則開始挑戰所謂抗體原則之例外。本案涉及人類腫瘤壞死因子α（Human necrosis factor α 以下簡稱“TNF-α”）的抗體開發。當時，Centocor和Abbott都試圖開發具有高親和力、具備中和活性和低免疫原性(immunogenicity )的中和TNF-α因子的治療抗體(therapeutic TNF- antibodies)，但二者採用不同的策略來開發抗TNF-α抗體。本案爭議專利，為Centocor公司持有之美國專利，專利號7,070,775 。775專利為Centocor開發之抗體相關技術。Centocor採用一種既有技術，藉由修改小鼠抗體，將抗體的小鼠恆定區與人類恆定區交換，以降低抗體的免疫原性，從而產生嵌合抗體，因而開發出TNF-α因子的小鼠抗體（“A2小鼠抗體”），該抗體對於人類TNF-α因子具有高親和力和中和活性。與此同時，Abbott採用不同技術開發全人類抗體，其藉由篩選人類可變區噬菌體庫(phage display library)，而篩選並定位可與人類TNF-α因子結合之可變區，然後使用各種技術來提高所選可變區的結合親和力。然後將所得可變區與人恆定區組合以產生全人抗體，1995年，Abbott藉由以上技術而開發出治療性抗體Humira®。

Abbott 於1996年提出專利申請，該專利揭露對TNF-α的高親和力、具有中和力之全人抗體，即Humira®抗體，並於2000年獲得專利，專利號為 6,090,382。在上訴審理中，其中的關鍵問題涉及'775專利，是否為針對保護人類可變區提供了充分的書面描述。如上所述，Centocor於2002年首次尋求對人可變區和全人抗體的專利權利範圍之保護。但當時，Abbott已經發現了一種具有高親和力和中和活性的TNF-α全人抗體，並為其創新申請專利。因此，於訴訟中，Centocor就對人可變區和全人抗體的專利權利範圍之保護，除非可主張較早申請案的優先權日期，否則並無法控告Abbott侵權。由於Abbott的專利申請係於1996年提出的，於訴訟中Centocor需要勝訴，僅能依賴於其於1994年CIP申請的優先權且其所主張的權利必須得到1994年CIP申請的充分書面描述的支持。

首先，上訴法院認為，提出如何製造一種類型的抗體（即嵌合）的描述，並不支持製造不同類型（即人類）抗體的請求項。因此，法院認為Centocor請求項的範圍，比其說明書記載之內容要大。本案確立專利申請人不再可以透過簡單地描述抗原，而有權獲得與其結合的任何類型的抗體。如果需要保護特定類型之抗體，必須描述該特定類型之抗體。

在Amgen v. Sanofi[8]案中，CAFC裁定，為了獲得與特定抗原結合併發揮特定功能的一類抗體的廣泛專利覆蓋範圍，公司必須披露足夠數量以跨越所要求保護的屬的代表性抗體，或建立抗體的功能與其說明書中的抗體屬之間的明確關係。

本案專利涉及一種單株抗體，該抗體與目標抗原序列上的15個不同氨基酸殘基中的一個或多個結合。該專利請求向，包括抗體何時阻止抗原與其目標結合的功能性用語。Amgen之專利申請，包含結合15個殘基之一或其任意組合的抗體。但該專利案，僅公開了兩種抗體，但有特異性結合數據和親和力數據的支持。如果以Centocor的判斷標準下，本案專利書面記載的條件應已符合，因為說明書已經對於抗體提出特異性結合數據和親和力數據。然而，CAFC判決要保護一屬的抗體，僅揭露二種抗體是不夠的，法院要求專利說明書必須公開足以代表性數量之案例，才能滿足書面說明。

又在本案中之爭議專利並未揭露抗體結構的任何內容（例如氨基酸序列或3D結構）。因此，被告質疑與目標抗原結合之抗體專利，可能涵蓋數百萬種抗體，即使該領域技術之人，也無法製造和使用每一種抗體。一審法院認為，即使有許多能夠結合的抗體的實施例，該領域技術人員也無法製造和使用能夠進行這種結合的廣泛類別（或「屬」）的抗體。

CAFC認為製造和使用所需提供之實驗數量，不僅需考慮專利公開的實施例數量，而且還包括權利的完整範圍。法院引用Wands[9]中闡明的因素來分析，以說明是否提供足夠實驗數據以支持保護範圍：（1）必要的實驗數量，（2）提出的指導或指導的數量，（3）工作實例的存在與否，（4）性質（5）現有技術的狀態，（6）本領域技術人員的相關技能，（7）本領域的可預測性或不可預測性，以及（8）權利要求的廣度。

有關各種抗體藥開發之技術仍然在成長中，法院實務顯示隨著抗體開發技術成熟，以及對於抗體學了解越透徹，法院實務已朝向申請人須提供更多之實驗資料已取得更大專利範圍之保護。如果實驗證據不足，未來在抗體專利申請可能面臨專利無效的問題，然而，實驗數據的生成需要時間。因此，如何提供足夠數據與及早提出申請以保全專利申請優先權，考驗實驗室與專利申請人經驗累積，與司法實務之發展。

參考資料：財團法人醫藥品查驗中心當代醫藥法規月刊第92期
Karen Carroll & Sharad Bijanki, The Evolution of Antibody Patents, October 8, 2018, available at https://www.ipwatchdog.com/2018/10/08/evolution-antibody-patents/id=101971/.
同上。
Regents of Univ. of Cal. v. Eli Lilly & Co., 119 F.3d 1559, 1997 U.S. App. LEXIS 18221, 43 U.S.P.Q.2D (BNA) 1398 (Fed. Cir. July 22, 1997)
A description of a genus of cDNAs may be achieved by reciting the sequence of nucleotides the cDNA is comprised of. A description of a genus of cDNAs may be achieved by means of a representative number of cDNAs falling within the scope of the genus or a recitation of structural features common to the members of the genus, which features constitute a substantial portion of the genus
Noelle v. Lederman, 355 F.3d 1343 at 1349(Fed. Cir. 2004).
Centocor Ortho Biotech, Inc. v. Abbott Laboratories (Fed. Cir. 2011)
Amgen Inc. v. Sanofi, Aventisub LLC, 872 F.3d 1367
In re Wands, 858 F.2d 731, 737 (Fed. Cir. 1988)