藥品劑量方案專利之有效性屢被挑戰其有效性。今年6月，諾華公司（Novartis）最暢銷的產品之一：Gilenya，其劑量專利因說明書不符合要件，而被美國聯邦上訴巡迴法院（CAFC）宣告無效。本文將簡介Gilenya開發歷程、並討論法院對於Gilenya劑量專利有效性之相關意見，以了解劑量專利之合理性與申請之限制。

多發性硬化症

「多發性硬化症」(Multiple Sclerosis, MS) 為一種腦部或脊髓的中樞神經系統慢性疾病。其臨床表徵主要視所影響的病變部位及神經組織而定，其病程可被視為兩種臨床現象「復發（relapses）」和「進展（progression）」之間的交替發生，此疾病的進展被定義為：症狀和體徵在至少 6 -12個月內持續惡化，常見的臨床表徵有肌肉協調能力受影響、視力減弱等不可逆轉的病症，當病變部位發生於大腦，會有類似中風症狀、半身不遂或口齒不清；如果是大腦前額葉發生病變，可能發生類似憂鬱症狀；視神經受到影響時，則影響視力；如為脊髓處病變，將導致肢體行動酸麻無力，多發性硬化症之症狀因人及病變部位而異，最嚴重將會癱瘓甚至死亡[1]。

大約在 150 年前，臨床醫師就知道MS是一種播散性斑塊樣硬化症，並會隨著時間演進，造成中樞神經系統多個區域的疾病相關變化，包括白質、灰質、腦幹、脊髓和視神經。隨著近代免疫組織化學染色和 MRI 等現代技術的發展，使臨床醫師對MS更為了解，此類疾病如何隨著時間的推移，而發生臨床表徵變化的相關研究也愈來愈多。

MS患者多於20-30歲之間發病，且女性患者發病的比例較高，發病時間比男性提早約5年。歐洲（包括俄羅斯），加拿大南部，美國北部，紐西蘭，澳洲和東南亞為高發生率的地區。現階段臨床上限於以干擾素、類固醇之類的藥品減輕急性發作時的嚴重程度、縮短發作的期間、減少發作的頻率、並減緩肢體失能。目前尚無可徹底根治之藥品或其他治療方式，只能採取病情控制及減輕疾病伴隨症狀。急性的發作期可以使用皮質類固醇來治療；而控制與治療可Interferon beta-1a或Interferon beta-1b及COPAXONE，假使病人對此這些藥品反應不佳，可靜脈注射使用Tysabri以減少復發的次數及復發時嚴重程度。但是前述藥品都為注射劑型，使用上較為不便。

2010 年9 月美國食品藥物管理局（USFDA）批准第一個口服藥物Gilenya，用於減少復發型的MS患者復發和延遲病情，降低症狀的頻率和嚴重程度，也提供臨床治療的方便性。Gilenya（fingolimod）是從植物所提煉出來的免疫成分，屬於新治療機轉，以口服方式投藥，藉由調節『鞘氨酸1- 磷酸鹽受體（sphingosine 1-phosphate，S1P receptor）』來治療復發型多發性硬化症。其機轉為阻斷淋巴球自淋巴結中滲出的能力，造成淋巴球之重新分佈，以減少致病性淋巴球細胞滲透至中樞神經系統所引起之神經發炎及神經組織損傷，我國核准的適應症為：成人與10歲及以上兒童病人之復發型多發性硬化症（前一年有一次復發或前兩年有兩次復發者）。

2018年11月USFDA發布停用Gilenya可能發生罕見但導致永久性殘疾之多發性硬化症惡化（比開始用藥前或用藥期間更嚴重）之安全性資訊，並在藥品仿單新增警語以反映前述風險。

Gilenya藥品之市場與專利爭議

Gilenya用以治療多發性硬化症，是Novartis最暢銷藥品之一，2021 年收入為 28 億美元。Gilenya有二個專利保護，包括藥品組合物與藥品劑量專利。其中藥品組物之專利號為8,324,283（283專利），劑量專利號為9,187,405（405號專利）。2017年在Novartis AG v. Torrent Pharms案中，CAFC確認PTAB的決定，以專利不符合非顯而易見性之標準，認為283專利無效[2]。

Gilenya的活性成分是fingolimod，但405號專利並不涉及fingolimod活性成分本身。該專利係以提供一種用於治療多發性硬化症的給藥方案。專利資料顯示由於主張2006年申請案之優先權，405號專利要到2027年才屆滿，因此，在訴訟過程中如果能夠克服專利有效性之挑戰，那麼在2027年之前，都可以排除學名藥進入市場。

405專利自2015年取得後，飽受挑戰。以下摘要405號專利在相關行政與民事訴訟程序，所涉及專利爭議與法院之意見：

1. 專利複審決定

2018年許多學名藥商向美國專利上訴委員會（PTAB）提交專利複審（IPR）申請，分別對405號專利的有效性提出了質疑。其後這些申請案被PTAB合併為一個案件[3]，並於2018年7月，發布最終書面決定，支持405號專利的有效性[4]。

405號專利是關於每天服用0.5毫克fingolimod來治療MS。在IPR的程序討論多個先前技術，其中一項文獻，Kovarik教導使用0.5毫克的S1P受體拮抗劑來治療自身免疫性疾病，其中也包括多發性硬化症[5]。而fingolimod正是一種S1P受體拮抗劑。推測為克服非顯而易見之條件，於是Novartis在權利要求書中增加了另一項限制，要求在沒有加載負荷劑量的情況下給予每日0.5毫克的fingolimod劑量而Kovarik公司規定只有在提供負荷劑量之後，才可以使用fingolimod。由於這一區別，405號專利在審查期間被審查員核可，而在IPR程序中，也認定Kovarik僅提供0.5毫克的fingolimod負荷劑量之使用，雖可使用於自體免疫疾病，但並未針對治療MS提供指引[6]。

另外在IPR程序中，舉發人提出Kappos 2010的引證案，該引證案揭露一項臨床研究，MS患者每天服用0.5毫克的fingolimod，且沒有加載劑量--換言之，Kappos 2010似乎直接預見405號專利請求項。對此，Novartis在IPR程序中[7]，並沒有對Kappos 2010揭露405號專利技術提出異議，然而，Novartis爭執，Kappos 2010並不是450號專利的先前技術，因為405號專利的優先權日期可以追溯到2006年所提交的英國申請案，而Kappos 2010直到2010年才發表，因此此一引證案，並無使405號專利喪失新穎性。

在IPR程序中，舉發人雖然針對405號專利權利要求中的負面限制的條件--即fingolimod在沒有加載劑量的情況下給藥—2014年提交的修正案才第一次出現在405號專利申請中。而2006年提交的405號專利的原始優先權專利申請案內，並未有相關文字敘述是否構成說明書揭露不足，但此一問題非IPR審理之標的，因此並未審酌。

2.半年內迥然不同之CAFC決定

當Gilenya 過了資料專屬保護期間之後，許多學名藥廠遞出ANDA上市許可之申請，而Novartis控告這些學名藥廠商侵害405號專利。許多廠商陸續與Novartis和解，但HEC Pharm並未和解，更主張其專利無效[8]。一審法院判定專利有效，而CAFC第一次在2022年1月判決認定專利有效，第二次再審在2022年6月認定專利無效[9]。6月CAFC的判決，將使原先的禁制令失效，因而迫使Novartis要求暫停禁制令失效之請求，並於2022年9月針對6月的決定向聯邦最高法院提出上訴。2022年9月22聯邦最高法院同意Novartis之請求，認為停止禁制令將造成Novartis無可彌補之損害，而暫停禁制令之失效。

CAFC再審爭議的焦點，在於2006年提交的405號專利的原始優先權專利申請案內說明書未記載fingolimod在沒有加載劑量的情況下給藥的負面限制，是否符合說明書之揭露要件。Novartis提出專家證詞佐證[10]，證明閱讀405號專利的技術人員會理解該專利教導了fingolimod是在沒有加載負荷劑量的情況下治療MS。專家證詞提出的理由包括：多發性硬化症是一種慢性病，因此，可推測不需要負荷劑量。

劑量專利合理性

以新的活性成分來治療疾病，由於缺乏新活性成分之特性和藥物動力學方面資訊，因此需要進一步研究以取得相關資訊。掌握藥物動力學的不同參數，例如：藥物吸收、藥物分佈、藥物代謝和藥物排泄的資料，可以協助改變或訂定劑量方案。這些調整後的劑量方案，將有助於提高藥物的療效，並減少其毒性和副作用，使藥物有效，並適用於更多的人群。因此，理論上，對於劑量研究確有其必要。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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