282期
2021 年 04 月 14 日
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化合物專利的顯而易見性系列-3 :Eisai Co. Ltd. v.
Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. (Fed. Cir. 2008)案
林杜/永信藥品智財室專員

本案[1]系爭專利為美國專利第5,045,552號 ('552專利)。'552專利的申請專利範圍是rabeprazole及其鹽。Rabeprazole是被稱為氫離子幫浦阻斷劑 (proton pump inhibitors) 的一類藥物,該類藥物通過抑制H+K+ATPase酶的作用來壓制胃酸的產生。

專利保護的產品Aciphex是1991年FDA許可用於治療十二指腸潰瘍、胃灼熱 (heartburn) 及相關疾病的藥物。Aciphex取得了商業上的成功,全球年銷售額超過10億美元;Rabeprazole的鈉鹽是Aciphex的活性成分。

先前技術 挑戰系爭專利'552專利的先前技術包括歐洲專利第174,726號 (Takeda所擁有,EP '726)、美國專利第4,255,431號 (授予Junggren,'431專利)、Brändström等人的文章,標題為「Structure Activity Relationships of Substituted Benzimidazoles」 (Brändström)。先前技術所揭露的相關內容如下:

 先前技術  揭露內容
 EP '726  申請專利範圍是lansoprazole,關鍵取代基具親脂性。療效優於omeprazole 20倍
 '431專利 申請專利範圍是omeprazole,在結構上比lansoprazole更不像rabeprazole。但關鍵取代基與rabeprazole較近似。
 Brändström  揭露一類具有benzimidazole-sulfinylmethyl-pyridine核心 (Brändström核心結構) 的抗潰瘍化合物

EP '726特別教示潰瘍治療化合物lansoprazole。Lansoprazole在pyridine環上的第4位置與rabeprazole在結構上不同,如圖1所示。Lansoprazole具有trifluoroethoxy (OCH2CF3) 取代基,而rabeprazole具有methoxypropoxy (OCH2CH2CH2OCH3) 取代基。

圖1. Lansoprazole在pyridine環上的第4位置與rabeprazole在結構上不同

圖片來源:Wikipedia,依判決書重製:林杜

除此之外,兩個化合物相同。Rabeprazole和lansoprazole都對pyridine環上的第4位置「不對稱取代」,因為第3位置的取代基 (兩化合物中的methyl基) 與第5位置的取代基 (兩化合物中的氫) 不同。

'431專利揭露了多種胃酸抑制化合物,包括omeprazole,第一個商業化的氫離子幫浦阻斷劑,以Prilosec銷售。儘管具有相同的基本結構,但omeprazole在結構上比lansoprazole更遠不像rabeprazole。例如,omeprazole的pyridine環是對稱取代,且在第4位置具有methoxy (OCH3) 基。

圖2. Omeprazole結構圖

圖片來源:Wikipedia

最後,Brändström揭露一類具有benzimidazole-sulfinylmethyl-pyridine核心 (Brändström核心結構)的抗潰瘍化合物。

圖3. Brändström核心結構圖

圖片來源:判決書

缺乏選定lansoprazole為先導化合物的理由

Rabeprazole、lansoprazole和omeprazole均為Brändström核心結構化合物。根據EP '726,lansoprazole在抗潰瘍作用上優於omeprazole 20倍,正如通過indomethacin誘導的大鼠胃部病變試驗所測定的。lansoprazole具有某些特性,包括親脂性 (化合物穿過脂質膜的能力) 和低分子量,這會使它是熟悉技藝的技術人員所想要的。

最高法院在KSR案[2]中闡明,「在發明之時在該領域中所知的且由該專利所解決的任何需要或問題,都可提供以專利的方法結合要件的理由」。EP '726參考文獻頂多教示了lansoprazole的氟化取代基提供了「實現親脂性的特殊途徑」。紀錄顯示對於熟悉技藝的技術人員沒有可識別的理由以lansoprazole開始,只為了降低賦予該有利性質的特徵 (氟化取代基)。

在KSR案中,最高法院指出,「當有解決問題的設計需求或市場壓力,且有數量有限的已確定且可預測的解決方案時」,發明可能是顯而易見的。因此,最高法院在KSR案中所做的分析依賴對於先前技術前景的一些假設。首先,KSR案假定一個或多個起始參考點,即在發明之初,熟悉技藝的技術人員可從中確認問題並尋求潛在的解決方案。其次,KSR案假定,截至發明之時的紀錄會給出一些理由 (可在該領域中具有技藝者的知識範圍內獲得) 以做出特定的修飾來實現專利化合物。第三,最高法院對KSR的分析認為,發明之前的紀錄會提供一些將先前技術領域限縮到「數量有限的已確定且可預測的解決方案」的理由。

換句話說,KSR案後,化學化合物的顯而易見性表面證據通常仍從合理鑑定先導化合物開始。紀錄並不包含熟悉技藝的技術人員會考慮通過移除賦予親脂性的氟化取代基作為可識別、可預測的解決方案來修飾lansoprazole的理由。

小結

儘管先前技術揭露了結構上與專利化合物rabeprazole非常相似的先前技術化合物lansoprazole,其差異僅在pyridine環上的第4位置取代基,lansoprazole具有trifluoroethoxy (-OCH2CF3) 取代基,而rabeprazole具有methoxypropoxy
(-OCH2CH2CH2OCH3) 取代基。但證據顯示,lansoprazole具有某些特性,包括親脂性 (化合物穿過脂質膜的能力) 和低分子量,這會使它是熟悉技藝的技術人員所想要的。而lansoprazole的氟化取代基提供了「實現親脂性的特殊途徑」。因此,熟悉技藝的技術人員並沒有考慮通過移除賦予親脂性的氟化取代基作為可識別、可預測的解決方案來修飾lansoprazole的理由。

 

備註:

 

【本文僅反映專家作者意見,不代表本報立場。】

作者: 林杜
現任: 永信藥品工業股份有限公司/智慧財產室專員
學歷: 靜宜大學應用化學系
專長: 醫藥專利、專利法規

 

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