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本案系爭專利[1]是Sanofi-Synthelabo與其關聯公司 (統稱為Sanofi公司) 擁有的美國專利第4,847,265號 ('265專利)，涵蓋了具有通用名稱為clopidogrel bisulfate和品牌名稱為Plavix®的醫藥產品。該產品具有抑制血小板凝集的特性，用於治療或預防血栓形成事件 (諸如心臟病和中風)。

Clopidogrel是methyl alpha-5(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl) (2-chlorophenyl) –acetate化合物的右旋異構物的通用名稱。系爭專利的請求項3如下：

3. Hydrogen sulfate of the dextro-rotatory isomer of methyl alpha- 5(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate substantially separated from the levo-rotatory isomer.

挑戰系爭專利'265專利的先前技術包含Sanofi公司的美國專利第4,529,596號 ('596專利) 和加拿大專利第1,194,875號 ('875專利)，而Sanofi公司以PCR 1033化合物、PCR 3233化合物作為非顯而易見性的證據。

'596專利 (對應的加拿大'875專利) 的標的是包含hienopyridine衍生物這一類具有以下通式結構的化合物，其中橋碳原子 (標註星號) 上的一個氫原子被ester、carboxylic acid或amide基取代。

X和Y可以是多個取代基中的任一個， X有37種可能，Y有1710種選擇。專利指出，這類化合物具有良好的抗血小板凝集特性，且具有良好的耐受性。聚焦於'596專利，專利說明書包括21個特定化合物的例子，其中包括命名為PCR 4099的化合物，Sanofi公司於1980年7月合成了該化合物。在PCR 4099中，連接到橋碳的取代基為methyl ester基
(-COOCH3)，X為第2位置的氯，如圖2所示。

該化合物的化學名稱為methyl alpha-5(4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c)thienopyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate，縮寫為MATTPCA。有鑒於其改善的血小板抑制和毒性特性，選擇以PCR 4099的鹽酸鹽用於商業開發，作為ticlopidine的潛在替代品。

Ticlopidine是Sanofi公司於1991年在美國被許可用作抗血栓形成劑的產品，其結構如圖3。

然而，該許可伴隨有關可能的副作用 (adverse effects) 的必要警告，因為已經收到很少發生但嚴重的血液疾病、嗜中性白血球減少症和栓塞性血小板減少性紫癜病與長期使用ticlopidine有關的報告。因此，Sanofi繼續尋找具有ticlopidine的治療益處但沒有不良特性的產品。

然而，PCR 4099仍然引起毒性問題，因為在很高劑量下會引起實驗動物痙攣 (convulsions)。因此，與PCR 4099的臨床和商業開發同時進行的研究工作仍在繼續。Sanofi公司指出，已合成了大約1500種此類化合物，其中大約600種 (包括PCR 4099) 是掌性 (chiral) thienopyridines。「掌性 (chiral)」定義為「描述彼此為鏡像的不對稱分子，即它們的關係就像左手和右手。這種分子也稱為鏡像異構物 (enantiomers)，其特徵是光學活性」。

在地方法院，雙方專家解釋了分離鏡像異構物的困難，因為鏡像異構物除了在一個碳原子上的空間排列外，其餘均相同。Sanofi公司的科學家先前曾分離出兩種thienopyridines的鏡像異構物，發現分離的鏡像異構物並沒有優於消旋物[2]。第一次此類分離是在1978年對名為PCR 1033的化合物進行的，該化合物的methyl基取代了ticlopidine橋碳上的一個氫原子，並發現其maleate鹽比ticlopidine具有更強的抗血小板活性，但有不良副作用。分離後發現，PCR 1033的一個鏡像異構物比消旋物更具生物活性，但神經毒性也更大。因此，分離對PCR 1033沒有好處。

大約三年後，Sanofi公司分離出一種名為PCR 3233的化合物的鏡像異構物，該化合物在橋碳上有一個ethyl基，在抗血小板活性上比ticlopidine更有效。然而，所分離的鏡像異構物的活性均與消旋物沒有區別，因此分離對PCR 3233沒有好處。Sanofi公司的證人作證，他們相信分離thienopyridines的鏡像異構物沒有優勢，也沒有其他的消旋物被分離，直到1985年11月，負責開發ticlopidine的Maffrand博士決定研究PCR 4099的鏡像異構物。

分離鏡像異構物是複雜且費時的，因為鏡像異構物除了在一個碳原子的空間位向外都是相同的，且往往具有相同或幾乎相同的化學和物理性質。地方法院收到證詞，儘管化學文獻顯示至少可以嘗試10種分離技術，但無法事先知道哪種技術 (如果有) 可能是可行的。

紀錄顯示Sanofi公司的化學家Badorc先生進行了5個月的實驗，最終使用稱為「非鏡像異構物成鹽」的技術成功分離。此程序創始於Louis Pasteur，基於各種成鹽組成和條件的試驗，希望能找到一種幸運的試劑組合，這個組合將優先使得鏡像異構物中的一種從溶液中結晶析出。在Badorc先生的成功實驗中，他製備了30種PCR 4099和各種解析 (resolving) 酸在各種濃度下和各種溶劑中的組成，大約1個月後在含有4:10的(+)camphorsulfonic acid和PCR 4099，溶於丙酮的組成中形成了結晶。該組合最終產生了純的左旋鏡像異構物，然後分離出了純的右旋鏡像異構物。

Sanofi公司隨後確定了PCR 4099的鏡像異構物的生物學特性，發現它們具有「絕對立體選擇性」的罕見特徵：右旋鏡像異構物提供了所有有利的抗血小板活性，但沒有顯著的神經毒性，而左旋鏡像異構物卻沒有產生抗血小板活性，但幾乎產生了全部的神經毒性。雙方的專家都同意，雖然眾所周知，鏡像異構物可以表現出不同的生物活性，但這種程度和種類的立體選擇性很少見，而且無法預測。專家解釋，在通常情況下，如果一鏡像異構物的生物活性高於另一個鏡像異構物，則該活性包括不利特性，也包括有益特性。

被告Apotex公司基於參考文獻專利揭露了PCR 4099消旋物、專利說明書指出：「這些具有不對稱碳的化合物可能以兩種鏡異構物的形式存在。本發明涉及每種鏡像異構物及其混合物」，以及基於鏡像異構物可分離且在生物特性上可能互不相同的知識，提出了顯而易見性的表面證據。Apotex公司指出，眾所周知，即使確切的特性分配是不可預測的，鏡像異構物也可能具有不同水準的生物活性，從而使分離鏡像異構物並確定其特性變得顯而易見。Apotex公司爭論，可以認為先前技術中並不明確的clopidogrel bisulfate的唯一特徵 (將右旋與左旋鏡像異構物分離並將其製備成bisulfate鹽) 僅需要眾所周知的化學技術。

Sanofi公司的證人作證，基於較早分離的其他兩種thienopyridines，研究小組相信分離鏡像異構物不太可能產生成果。當被問及是否可以事先預測鏡像異構物的治療和毒性特性時，Apotex公司的專家說：「不行，我當然不相信你可以預測而無須將它們分離並進行測試。我無法想像有人會推測其他任何東西」。專家們還同意，活性和毒性更可能呈現正相關，以至於降低毒性會預期也降低有益活性。證人還解釋，目前已知生物活性是通過體內新陳代謝傳遞的化合物達成，胃中的酸性環境或其他新陳代謝過程通常會恢復化合物的消旋狀態，從而消除了分離鏡像異構物的任何潛在益處。在此試驗證據的基礎上，地方法院發現，該領域中具有通常技藝之人無法合理預測右旋鏡像異構物會提供所有抗血小板活性，而不會產生任何不利的神經毒性。因此，法院裁定，右旋異構物的不可預測和不尋常的性質以及由此提供的治療優勢，支持非顯而易見性。

有關分離PCR 4099鏡像異構物的製程，Apotex公司主張，Sanofi的分離程序眾所周知，因此，已知消旋物的分離依法是顯而易見的，無論它們是否被認為具有不可預期的性質。

地方法院參考了Sanofi公司的專家Stephen G. Davies博士的證詞，他在討論非鏡像異構物成鹽方法時說，確實很難使一鏡像異構物從溶液中結晶出來，而另一個鏡像異構物卻不會。而且，Badorc先生最終的成功只有在使用其他已知的鏡像異構物分離策略失敗後才出現。法院注意到，儘管Sanofi公司先前曾分離過其他兩種thienopyridines的鏡像異構物，非鏡像異構物成鹽方法在一個案例中成功，但在另一個卻失敗。法院還發現，具有通常技藝之人會認清，分離PCR 4099的鏡像異構物可能比Badorc先生先前分離的其他兩種化合物更困難，因為化學家會理解，PCR 4099中的methyl ester取代基可能使其更易於重新消旋 (re-racemization)，因此難以成功獲得分離的產物。然而，Apotex公司沒有引用任何參考文獻來顯示或建議任何類似化合物的任何可靠分離方法。

關於bisulfate鹽，地方法院沒有發現支持Apotex主張'596專利教示將PCR 4099的右旋鏡像異構物做成bisulfate鹽的證據。PCR 4099消旋物在'596專利中顯示為hydrochloride，並非bisulfate。在判例Pfizer案[3]中，有證據表明，根據先前技術，具有通常技藝之人會將可能的鹽限縮到只有少數 (包含專利的besylate)，而本案Sanofi公司呈現的證據表明，先前技術反教示 (taught away) 將鏡像異構物使用硫酸 (sulfuric acid)，因為強酸可以促進重新消旋 (re-racemization)。

相較於判例Aventis案[4]中，法院裁定「與包含其他惰性或近乎惰性的混合物相比， ramipril異構物的效價恰恰是人們所預期的」。在本案，地方法院針對clopidogrel不可預期和不可預測的特性取得了廣泛的證據調查，根據先前技術，沒有證據建議，立體選擇特性就像Aventis案中的「恰恰是人們所預期的」。

鏡像異構物的消旋物已經存在於先前技術之中，對該消旋物並不總是顯而易見性的表面證據而言，仍然有必要顯示「一些明確有力的推理，並有一定的理性基礎來支持顯而易知性的法律結論」，但這種推理「不必尋求指向受挑戰請求項的特定標的之精確教示」。[5]在判例Aventis案[6]中，被告Lupin公司積極舉證先前技術中與專利化合物ramipril同為「ACE抑制劑」的藥物，其所有的立體中心都是S組態。尤其，先前技術Merck的文章揭露另一個結構最接近的化合物enalapril，全S(SSS)立體異構物的enalapril的效價是SSR異構物的700倍，並教示如何使用標準層析技術分離全S異構物。因此，在該領域中具有通常技藝之人會預期5(S)的ramipril具有療效，而有動機從先前技術的混合物中分離出5(S)的ramipril。然而，本案被告Apotex公司並未顯示分離的鏡像異構物會具有治療優勢是可預期的理由或推理。相較之下，原告Sanofi公司積極舉證前技術顯示，將thienopyridines這一類化合物的鏡像異構物分離不太可能產生成果。因為，該領域中具有通常技藝之人無法合理預測右旋鏡像異構物會提供所有抗血小板活性，而不會產生任何不利的神經毒性。

Sanofi-Synthelabo v. Apotex, Inc., 550 F.3d 1075 (Fed. Cir. 2008)
鏡像異構物通常以相等的量形成，以產生所謂的消旋物 (racemate)；消旋物是光學中性的。即旋光性為左旋及右旋的鏡像異構物等量混和，結果因左右旋相互抵銷而使得混和物對極光既不左旋也不右旋。
Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc., 480 F.3d 1348 (Fed. Cir. 2007)
Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd., 499 F.3d 1293 (Fed. Cir. 2007)
KSR International Co. v. Teleflex Inc., 127 S. Ct. 1727 (2007)
Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd., 499 F.3d 1293 (Fed. Cir. 2007)