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本案被告Alphapharm學名藥廠向食品藥物管理局 (FDA) 提出了 Actos® 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告Takeda藥廠於是向美國紐約州南區 (the Southern District of New York) 地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Alphapharm學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍；而Alphapharm學名藥廠則主張原告Takeda藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。被告Alphapharm學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

糖尿病 (diabetes mellitus) 是一種內分泌系統的疾病，主要成因是人體胰臟中的β細胞分泌異常所造成。胰臟中的β細胞負責胰島素 (insulin) 的分泌，而胰島素可降低人體的血糖值，與升糖素 (glucagon)一起調控人體血糖的平衡[2]。

糖尿病大致可分為第一型糖尿病及第二型糖尿病。第一型糖尿病患者之發病年紀主要在青少年期，原因與自體的免疫有關，主要是胰臟的β細胞被破壞，進而造成胰島素不足所導致。第二型糖尿病則是一種漸進式疾病，主要原因是因為老化、肥胖等，進而造成體內出現有胰島素阻抗 (insulin resistance) 的生理現象，使許多周邊的組織對胰島素反應性變差。[3]

在治療第二型糖尿病的藥物中，有一類藥物被稱為Thiazolidinediones (以下簡稱TZD) 類的藥物，例如：Pioglitazone、Rosiglitazone等。TZD類藥物因為可以提高人體對於胰島素之敏感性，故又有胰島素增敏劑的稱呼，其在人體中主要的作用機制是透過活化一種名為 PPAR-γ 的受體，進而提高對胰島素的敏感度[4]。

本案系爭為美國專利第4,687,777號 ('777專利)[5]，系爭專利之申請專利範圍總共有5項，其中的第1項、第2項及第5項與本案有關，列出如下：

1. A compound of the formula: (圖1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

2. A compound as claimed in claim 1, wherein the compound is 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione (圖2).

5. An antidiabetic composition which consists essentially of a compound of the formula: (圖1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, in association with a pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent.

圖1. 申請專利範圍第1項及第5項的構造圖

圖片來源：專利說明書

申請專利範圍第1項是本案相關的主要化學構造群，構造如圖1。而申請專利範圍第2項依附於申請專利範圍第1項，將原有的主要化學構造群限定為其中一個特定構造，構造如圖2，此構造就是TZD類藥物中的Pioglitazone，其商品為Actos®，其於1999年上市，隨即獲得了商業上的成功 (commercial success)。申請專利範圍第5項則是一種治療糖尿病的組合，使用的是圖1的主要化學構造群。

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Alphapharm學名藥廠提出與本案Pioglitazone極為相似的構造化合物b (Compound b，附圖3)。化合物b與Pioglitazone的不同之處在於最左邊的構造 (此構造稱為吡啶，附圖4) ，前者在構造上為CH3基團，而後者在構造上則為C2H5基團，且兩者的位置稍有差異。

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》

上訴人Alphapharm學名藥廠主張法院的認定有誤，化合物b為先前技術中與Pioglitazone最相近者，應被所屬領域中具通常技術之人選擇為先驅化合物。上訴法院則認為上訴人Alphapharm學名藥廠並未請楚指出所屬領域中具通常技術之人選擇化合物b為先驅化合物的理由，上訴人僅空泛地表示所屬領域中具通常技術之人會將化合物b最左邊吡啶構造上的CH3基團換成C2H5基團，並於完成替換後，繞著吡啶構造移動C2H5基團，即可完成Pioglitazone的構造。

上訴法院說明了不會選擇化合物b為先驅化合物的理由。先前技術中揭露了包含化合物b在內的許多化合物，但未能有化合物b表現較佳的抗糖尿病的證據，而且化合物b則因為會有增加體重與棕色脂肪重量的疑慮，被認為不利於使用來長期治療糖尿病而被剔除。有些先前技術的論文揭露甚至對於選擇化合物b為先驅化合物具有相反的教示，且亦有專家證人肯定了不會選擇化合物b為先驅化合物的認定，其指出患者的肥胖會更導致身體對於胰島素的阻抗與惡化第二型糖尿病的病程。故所屬領域中具通常技術之人不會選擇化合物b為先驅化合物。

上訴人Alphapharm學名藥廠指出所屬領域中具通常技術之人會將化合物b最左邊吡啶構造上的CH3基團換成C2H5基團，替代後會繞著吡啶構造移動C2H5基團而完成Pioglitazone的構造。上訴法院則指出由於化合物b表現出增加體重與棕色脂肪重量等不良的特性，使所屬領域中具通常技術之人不選擇此化合物b外，亦無法由先前技術之揭露得知需要移動C2H5基團的理由。雖然，上訴人Alphapharm學名藥廠反駁如此移動可增加化合物b的安全性以及減少毒性，但上訴法院認為此主張並不具說服力。故所屬領域中具通常技術之人不會修飾化合物b來完成Pioglitazone的構造。

上訴法院進一步考量，先前技術中包含化合物b的許多構造會有不良的問題，而Pioglitazone則不具有這些不良的問題，因此認為相較於先前技術揭露的化合物，Pioglitazone有著無法預期 (unpredictable) 的特性。綜合以上所述，上訴法院最終認為系爭專利之Pioglitazone構造非顯而易見。

在本案判決中，我們可以清楚看到化合物b與Pioglitazone的構造有許多相似處，而法院為了認定Pioglitazone是否可以由化合物b修改而來，採用了先驅化合物分析。雖然化合物b與Pioglitazone兩者的構造有許多相似處，不過，最終法院仍認為Pioglitazone無法由化合物b修改而來。

我國的專利審查基準中，有介紹專利進步性的審查以及一些用於肯定進步性之因素，其中，於輔助性判斷因素中列有四項，「發明具有無法預期之功效」為其中之一。而所謂的「無法預期之功效」，係指申請專利之發明與相關先前技術相較，產生無法預期之功效，包括產生功效的顯著提升（量的變化），或產生新的功效（質的變化），且其對於該發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，係該發明申請時無法預期者。換言之，即使申請專利之發明產生功效的顯著提升，或產生新的功效，惟該功效對於該發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，係發明申請時能夠預期者，仍非屬「無法預期之功效」[6]。

例如，申請專利之發明為蛋白質 A 之衍生物，相較於先前技術之蛋白質 A 增加 6 至 9 倍的活性，若該功效的顯著提升對於該發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，係該發明申請時無法預期者，則可認定該發明具有無法預期之功效。若申請專利之發明對照相關先前技術具有無法預期之功效，則於判斷是否具有肯定進步性之因素時，得視為有力之情事。因此，即使申請時之通常知識或先前技術會促使該發明所屬技術領域中具有通常知識者完成申請專利之發明，只要該發明具有無法預期之功效，則於判斷是否具有肯定進步性之因素時，得視為有力之情事[7]。

Takeda Chemical Industries, Ltd. v. Alphapharm Pty., Ltd., 492 F.3d 1350 (Fed. Cir. 2007).
郭熙，病理學，高點文化，頁10-27，2022年2版。
同前註，頁10-28。
郭熙，藥理學，高點文化，頁6-57，2022年4版。
US 4687777
經濟部智慧財產局，專利審查基準，頁2-3-24，2022年版。
同前註，頁2-3-25。