醫藥是許多人日常所必須使用到的，像是高血脂的患者，每日都需要定時服用治療藥物，但是很少會有人想知道自己使用的醫藥的成分為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。然而，醫藥的化學構造是病症療效的來源，也多半是專利權所層層保護的部分，而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知，醫藥化學相當重要。

其中，高血脂藥物的化學構造鮮有人探討，因此，本文藉由高血脂治療藥物化學構造的顯而易見性案件：In re Rosuvastatin Calcium Patent Litigation(Fed. Cir. 2012).[1]，來探討高血脂藥物化學構造的顯而易見性。

案件背景

本案被告有多家學名藥廠，包括Aurobindo、奧貝泰克 (Apotex) 、Cobalt、Sun、梯瓦 (Teva) 與山德士 (Sandoz) 等 (以下稱上訴人) ，因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Crestor®的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告阿斯特捷利康藥廠 (AstraZeneca) 於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 地方法院提出專利侵權訴訟，主張上訴人侵害了系爭專利的申請專利範圍，上訴人則主張原告阿斯特捷利康藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。上訴人不服地方法院的判決，從而提出上訴。

高血脂與相關治療藥物

高血脂 (症) 為人體血液中有高於正常值的膽固醇或三酸甘油酯，高血脂容易造成動脈血管的硬化，提高冠狀動脈心臟疾病的發生率。而其中的膽固醇生物合成來源有兩個，少部分來自食物攝取而得，大部分依賴肝臟合成製造。膽固醇又有低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 之分。前者被認為是壞的膽固醇，其會黏附在血管壁上使動脈血管硬化；而後者被認為是好的膽固醇，其有助於周邊膽固醇運送至肝臟。因此，當低密度脂蛋白膽固醇值越高時，則越容易造成動脈硬化[2]。

長期的高血脂可進一步造成冠狀動脈心臟疾病等其他的心血管疾病，因此有治療的必要。在高血脂的治療藥物中，有一類藥物被稱為他汀類藥物 (Statins) ，其藉由抑制肝臟中3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA還原酶) 來達到降低膽固醇的生合成的效果。屬於他汀類藥物者有Rosuvastatin、Simvastatin、及Lovastatin等[3]。

本案系爭專利與主要化學構造

本案系爭為美國專利RE 37,314 號 (RE '314專利) [4]，系爭專利之申請專利範圍總共有8項，其中的第6項與本案有關，出如下：

6. The compound 7-( 4 -( 4 –fluorophenyl )- 6 -isopropyl- 2 - ( N-methyl-N- methylsulfonylamino ) pyrimidin - 5 -yl)-( 3R,5S )- dihydroxy - ( E )- 6 – heptenoic acid in the form of a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. (圖1).

申請專利範圍第6項中的藥物化學構造如圖1，此構造為他汀類藥物中的Rosuvastatin，其相關產品為Crestor®，於2003年由美國食品藥物管理局核准上市。

圖1. 申請專利範圍第6項的構造圖 (即Rosuvastatin)

圖片來源：In re Rosuvastatin Calcium Patent Litigation案判決書
Rosuvastatin的下方氮 (N) 上則是一個甲基 (-CH3) 取代基團與一個甲基磺醯基 (-SO2CH3) 取代基團

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍及其專利藥物化學構造的顯而易見性，，本案上訴人提出了與本案Rosuvastatin極為相似的一個化合物構造，該化合物構造是歐洲專利公開案 (European Patent Office Publication No.0367895) 中山德士學名藥廠的化合物1b  (圖2)。

山德士學名藥廠的化合物1b構造如圖2，與本案Rosuvastatin構造上的差異之處在於下方的C2箭頭處所連接的取代基團。山德士學名藥廠的化合物1b於C2箭頭處所連接的氮 (N) 上有二個甲基 (methyl group，-CH3) 取代基團；而Rosuvastatin於同一處所連接的氮 (N) 上則是一個甲基 (-CH3) 取代基團與一個甲基磺醯基 (methylsulfonyl group，-SO2CH3) 取代基團。

圖2. 山德士學名藥廠化合物1b的構造圖

圖片來源：In re Rosuvastatin Calcium Patent Litigation案判決書
山德士學名藥廠化合物1b的下方氮 (N) 上則是二個甲基 (-CH3) 取代基團

藥物先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》

是否選擇山德士學名藥廠的化合物1b為先驅化合物？

上訴人主張山德士學名藥廠的化合物1b可以被選擇為Rosuvastatin之先驅化合物。因為，只要將山德士學名藥廠的化合物1b上的其中一個甲基 (-CH3) 取代基團改變為甲基磺醯基 (-SO2CH3) 取代基團即可完成系爭專利藥物為Rosuvastatin的化學構造；而且Rosuvastatin比山德士學名藥廠的化合物1b更具有親水性(hydrophilic)，可以藉此方式來減少肝臟方面的副作用。因此，所屬領域中具通常技術之人有動機將山德士學名藥廠的化合物1b氮 (N) 上的二個甲基 (-CH3) 取代基團之一改變為較親水性的甲基磺醯基 (-SO2CH3) 取代基團。

阿斯特捷利康藥廠則是以山德士學名藥廠的化合物1b顯現出不可預期的毒性，因此所屬領域中具通常技術之人不會以其為先驅化合物來反對上訴人的主張。並指出先前技術之歐洲專利公開案中仍揭露有其他化合物，如化合物11表現出更佳的療效。阿斯特捷利康藥廠主張Rosuvastatin相較於山德士學名藥廠的化合物1b有著較佳無法預期的特性存在。

上訴法院並不認同上訴人的主張。雖然，上訴人進一步指出使用甲基磺醯基 (-SO2CH3) 取代基團改變甲基 (-CH3) 取代基團是有限地增加親水性的手段之一。然而，上訴法院認為上訴人主張系爭專利藥物Rosuvastatin的化學構造顯而易見應負擔相當的舉證責任證明此主張，但上訴人除了提出無法清楚且具說服力的證據來證明外，在系爭專利之發明當時是偏好使用親油性的 (lipophilic) 取代基團。且有證據顯示系爭專利之發明當時的Rosuvastatin相關化合物具有一些毒性副作用存在，部分藥廠放棄研發此類相關藥物。故上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會選擇德士學名藥廠的化合物1b為先驅化合物。

小結

在本案判決中，我們可以清楚看到上訴人所提出德士學名藥廠的化合物1b與Rosuvastatin的構造幾乎完全一樣，僅有甲基磺醯基 (-SO2CH3) 取代基團與甲基 (-CH3) 取代基團的差異，而法院為了認定Rosuvastatin是否可以由德士學名藥廠的化合物1b修改而來，採用了先驅化合物分析。

最終法院仍認為所屬領域中具通常技術之人不會選擇德士學名藥廠的化合物1b作為Rosuvastatin的先驅化合物繼續後續研發的原因有三，第一是上訴人未能負起相當的舉證責任證明其主張，第二是系爭專利之發明當時是偏好使用親油性的取代基團，第三則是有證據顯示系爭專利之發明當時因為毒性副作用的存在，使得部分藥廠放棄研發此類相關藥物。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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