喝咖啡、吃甜食，又讓你胃食道逆流了嗎[1]？相信這耳熟能詳的廣告標語大家都曾聽過。而廣告標語中的胃食道逆流症狀，主要肇因於胃部的胃酸分泌過多，因此，當胃酸分泌過多時有抑制的必要。

胃酸分泌過多的患者，每日都需要定時服用胃酸抑制藥物以避免病況持續惡化，而不同種類的胃酸抑制藥物有著不同的治療機制外，更有獨特的化學構造。此類藥物的化學構造不僅在臨床治療上十分重要，也是藥物專利著重保護的部分。藥物專利侵權訴訟的攻防中，亦偶而可見爭議胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性者。

筆者將以三篇系列文章詳細介紹胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性，本文為第一篇：Yamanouchi Pharm. Co. v. Danbury Pharmacal,Inc. (Fed. Cir. 2000)[2]。

案件背景

本案被告Danbury學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了胃酸抑制藥物Pepcid® (成分為法莫替丁，famotidine) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告山之內製藥株式會社(Yamanouchi Pharm. Co.) 藥廠於是向美國紐約南區 (the Southern District of New York) 聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Danbury學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍第4項，Danbury學名藥廠則主張原告山之內製藥株式會社藥廠的系爭專利申請專利範圍因顯而易見性而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍有效，且被告Danbury學名藥廠侵權。被告Danbury學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

胃酸分泌及胃酸抑制藥物

胃部位於人體的腹腔中，其外層為胃壁，胃壁中有許多的胃壁細胞 (parietal cell) ，而胃壁細胞能藉由其上的氫離子幫浦 (Proton pump) 將氫離子分泌至胃部中，使胃部呈現酸性狀態以利食物的消化。當胃壁細胞的氫離子幫浦分泌太過旺盛時，就會造成胃食道逆流及胃潰瘍等症狀。

組織胺 (histamine) 接受器是一種能夠影響氫離子幫浦的接受器，當組織胺接受器受刺激時，連帶著會促進過多的胃酸分泌。因此，臨床上研發出一類能夠抑制組織胺接受器，進而改善胃酸分泌的藥物，稱為組織胺第二型接受器拮抗劑 (histamine 2 receptor antagonists) 的藥物[3]，例如：西咪替丁 (cimetidine) 及法莫替丁。

本案系爭專利

本案系爭專利為美國專利第4,283,408號 ('408專利) [4]。系爭專利之申請專利範圍總共有6項，其中的申請專利範圍第4項與本案最為相關，又其依附於第1項，一併列出如下：

1. Guanidinothiazole compounds of the formula (圖1) wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R1 represents an amino group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or substituted by halogen, hydroxyl, amino, or alkoxy, a mono- or di-lower alkylamino group, an arylamino group or an aralkylamino group, R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, Y represents a sulfur atom or a methylene group, m and n, each represents an integer of 1-3, and the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.

4. The compound as claimed in claim 1 which is N - sulfamoyl – 3 - [ (2 – guanidinothiazol – 4 - yl) methylthio] propionamidine.

圖1. 申請專利範圍第1項化學構造

圖片來源：'408專利說明書

圖2. 申請專利範圍第4項化學構造

圖片來源：'408專利說明書

申請專利範圍第1項的化學構造如圖1，此構造稱為胍基噻唑類化合物 (guanidinothiazole compounds) ，其中可以不同取代基替換的位置有R、R1、及R2，而m與n則可為1至3。

申請專利範圍第4項的化學構造如圖2，申請專利範圍第4項依附於第1項同為一胍基噻唑類化合物，其構造上的R與R2皆為氫原子 (hydrogen atom)， R1則為一胺基 (amino group) ，而m為1，n則為3。申請專利範圍第4項的構造又稱為法莫替丁，其相關商品為Pepcid®，1986年於美國上市。

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍第4項顯而易見的主張，本案被告Danbury學名藥廠提出了一些先前技術如下：

● 西咪替丁：西咪替丁的化學構造如圖3，相關商品為Tagamet®，1977年於美國上市，其為第一個上市的組織胺第二型接受器拮抗劑。

● 美國專利第4,252,819號 ('819專利)[5]：'819專利中揭露了實施例44，實施例44的化學構造如圖4。實施例44的活性較西咪替丁高3倍。

● 美國專利第4,165,378號 ('378專利)[6]：'378專利中揭露了硫替丁 (Tiotidine) ，硫替丁的化學構造如圖5。硫替丁的活性較西咪替丁高11倍。

圖3.  西咪替丁的化學構造

圖片來源：本案判決書

圖4. 實施例44的化學構造

圖片來源：本案判決書

圖5. 硫替丁的化學構造

圖片來源：本案判決書

申請專利範圍第4項 (法莫替丁) 的化學構造是否顯而易見？

本案主要爭點為系爭專利申請專利範圍第4項 (法莫替丁) 的化學構造是否顯而易見？上訴人Danbury學名藥廠主張'819專利中揭露的實施例44以及'378專利中揭露的硫替丁兩者的活性皆較已知的西咪替丁佳，因此，該發明所屬技術領域中具有通常知識者能將兩者從眾多化合物中選出，並且利用實施例44化學構造的極性末端 (polar tail) ，替換硫替丁的末端來合成為一中間化合物 (intermediate compound，化學構造如圖6) ，此中間化合物可進一步將已知具有生物等效性 (bioisosteric) 的胺基甲醯基 (carbamoyl group，CONH2) 替換為胺磺醯基 (sulfamoyl group，SO2NH2) ，以此來完成法莫替丁。

地方法院不同意上訴人Danbury學名藥廠的說法，上訴法院亦同。因為上訴人Danbury學名藥廠並未證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者會採下列步驟：選擇實施例44為先驅化合物、將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換、以及以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基。

圖6. 中間化合物的化學構造

圖片來源：本案判決書

上訴法院進一步將此三步驟詳細討論如下：

● 是否選擇實施例44為先驅化合物
上訴人Danbury學名藥廠主張該發明所屬技術領域中具有通常知識者會選擇實施例44，因為其活性較西咪替丁高3倍。但上訴法院認為單就活性部分作為選擇動機的理由並不充分，因為先前技術中存有其他組織胺第二型接受器拮抗劑的活性較西咪替丁高10倍者，如果僅以活性為選擇動機，該些組織胺第二型接受器拮抗劑更應該被選擇。故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者不會選擇實施例44為先驅化合物。

● 將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換
上訴人Danbury學名藥廠主張該發明所屬技術領域中具有通常知識者會將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換，以達到組織胺第二型接受器拮抗劑的基線水平 (baseline level) 活性。但上訴法院不同意，因為法莫替丁的研發並非僅達基線水平活性，其更較以往的組織胺第二型接受器拮抗劑活性高、更少副作用、更少毒性，若照上訴人Danbury學名藥廠的主張，法莫替丁具有該發明所屬技術領域中具有通常知識者所無法預期的功效。故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者不會將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換。

● 以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基
上訴人Danbury學名藥廠主張該發明所屬技術領域中具有通常知識者會以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基。上訴法院並不同意，因為先前技術對於以此替換方法來完成法莫替丁具有反向教示。依證據資料顯示以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基反而會使活性下降，而非如法莫替丁一般活性優於西咪替丁。故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者不會以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基。最終，上訴法院仍維持系爭專利申請專利範圍第4項的有效性。

小結

在本案判決中，我們可以看到上訴人Danbury學名藥廠主張了三個步驟來證明系爭專利申請專利範圍第4項的顯而易見性，分別為選擇實施例44為先驅化合物、將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換、以及以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基。

但上訴法院卻認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者並不會採取上訴人Danbury學名藥廠所主張的各個步驟，因為先前技術中存有其他更能被選為先驅化合物的組織胺第二型接受器拮抗劑、法莫替丁的活性、副作用、及毒性相較以往的藥物，皆獲得了大幅的改善、以及先前技術對於以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基來完成法莫替丁具有反向教示。故上訴法院最終依然認定系爭專利申請專利範圍第4項有效。

延伸補充

本案判決是較為早期法院使用先驅化合物分析的案件，有關先驅化合物分析較完整的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》、及第324期《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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