醫藥是許多人日常所必須使用到的，例如：有著癲癇症的患者，都需要定時服用治療藥物，但是較少有人會想知道自己使用醫藥的成分為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。然而，醫藥的化學構造是病症療效的來源，也多半是專利權所層層保護的部分，而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知，醫藥化學構造有一定程度的重要性。

其中，癲癇症藥物的化學構造更鮮有人探討，因此，本文藉由癲癇症藥物化學構造的顯而易見性：Pfizer Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir. 2014).案件[1]來探討癲癇症藥物化學構造的顯而易見性。

案件背景

本案被告梯瓦 (Teva) 學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Lyrica® (成分為普瑞巴林，pregabalin) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告輝瑞 (Pfizer, Inc.) 藥廠於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告梯瓦學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，梯瓦學名藥廠則主張原告輝瑞藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。被告梯瓦學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

癲癇症與其治療藥物

癲癇症 (epilepsy) ，是指由某些疾病或病變造成腦細胞異常性、陣發性的放電，使患者產生各種症狀與腦波變化。臨床上呈現之症狀稱為「發作 (seizure) 」，多次的發作則稱為「癲癇症」[2]。目前癲癇症的藥物主要是以γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid，GABA，圖1) 類或離子通道阻斷劑為主，前者例如：加巴噴丁 (gabapentin) 與普瑞巴林，後者則例如：拉科醯胺 (lacosamide)、苯妥英 (phenytoin) 與卡馬西平 (carbamazepine) 等[3]。

A型γ-胺基丁酸受體 (gamma aminobutyric acid A receptor，GABAA receptor，圖2) 為一種氯離子(chloride ion) 通道型的受體，其由五部分所組成，分別為兩個α1、兩個β2及一個γ2。於A型γ-胺基丁酸受體上有γ-胺基丁酸受體的結合位置 (GABA site)，γ-氨基丁酸類藥物可藉由直接結合該位置或間接使γ-胺基丁酸結合至該位置，此時氯離子通道得以開啟，氯離子的流動因而增加，造成中樞系統的過極化，產生中樞系統的抑制作用，藉此達到臨床上抗癲癇的治療效果[4]。

圖1.  γ-氨基丁酸構造圖

圖片來源：維基百科

圖2.  A型γ-胺基丁酸受體簡圖

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本案系爭專利與主要化學構造

本案系爭專利有二件，為美國專利第6,197, 819號 （'819專利） 與美國再領證專利第41,920號 (RE'920專利) [5]，'819專利之申請專利範圍總共有4項，RE'920專利之申請專利範圍總共有25項，其中，'819專利中之申請專利範圍第1項與第2項最具代表性，一併列出如下：

1. A compound of the formula S – (+) – 4 – amino – 3 – ( 2 – methylpropyl ) butanoic acid as a single optical isomer.

2. 4 – amino – 3 – ( 2 – methylpropyl ) butanoic acid , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

'819專利之申請專利範圍第1項所指之S – (+) – 4 – amino – 3 – ( 2 – methylpropyl ) butanoic acid構造是3-異丁基γ-胺基丁酸 (3-isobutyl GABA) 且只限制於光學異構物中的S組態，此S組態構造又稱為普瑞巴林 (圖3) ，相關商品為Lyrica®，2004年於美國由FDA核准上市。'819專利之申請專利範圍第2項構造的3-異丁基γ-胺基丁酸則並未限制其構造為何種組態，因此，申請專利範圍第2項的權利範圍大於第1項。關於光學異構物的詳細內容可參考第332期《高血壓治療藥物光學異構物的顯而易見性：Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd. (Fed. Cir. 2007)》

圖3.  普瑞巴林構造圖

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本案相關先前技術

為了挑戰'819專利中普瑞巴林構造的顯而易見性，使普瑞巴林構造無效，本案的被告梯瓦學名藥廠提出三件先前技術，並以其組合作為普瑞巴林構造顯而易見的證據。三件先前技術之組合為美國專利第4,322,440號 ('440專利)、美國專利第5,051,448號 ('448專利)[6]、及Colonge之論文發表，其中，主要揭露構造有3-異丙基γ-胺基丁酸 (3-isopropyl GABA) 與加巴噴丁 (圖4)。3-異丙基γ-胺基丁酸與'819專利之申請專利範圍第2項之構造差異僅在於第三位置處的取代基多了一碳原子。加巴噴丁則為1993年已於美國核准上市的抗癲癇症藥物，其相關商品為Neurontin®。

圖4.  加巴噴丁

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藥物先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》、及第324期《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》。

'819專利之申請專利範圍第2項之解釋

地方法院將'819專利之申請專利範圍第2項解釋為「未有任何進一步限制之」4 – amino – 3 – ( 2 – methylpropyl ) butanoic acid。上訴人梯瓦學名藥廠指出地方法院的解讀錯誤，'819專利之申請專利範圍第2項應限制為外消旋性的 (racemic) ，也就是等量 (50%) 的S組態與R組態的光學異構物。

上訴法院認為由'819專利申請專利範圍中的用語，以及其說明書中之內容，並無法得出上訴人梯瓦學名藥廠所指的限制，故上訴法院並不認同上訴人梯瓦學名藥廠的說法。且由於地方法院對於'819專利之申請專利範圍第2項已做出正確的解釋，因此，上訴法院認定上訴人梯瓦學名藥廠侵權。

普瑞巴林 (3-異丁基γ-胺基丁酸) 構造的顯而易見性

上訴人梯瓦學名藥廠主張地方法院的認定有誤，因為先前技術組合中已教示3-異丙基γ-胺基丁酸具有抗癲癇症活性、該發明所屬領域中具通常技術之人可預期3-異丁基γ-胺基丁酸具有抗癲癇症活性是源自於3-異丙基γ-胺基丁酸的構造、加巴噴丁是已知的抗癲癇症藥物，其提供了該發明所屬領域中具通常技術之人對於3-異丙基γ-胺基丁酸修改為3-異丁基γ-胺基丁酸的動機。

上訴法院認為僅化學構造相似，並不足以使系爭構造顯而易見，本案適用先驅化合物分析，上訴法院進一步討論是否選擇加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸為先驅化合物，及是否進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸：

● 是否選擇加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸為先驅化合物
上訴法院認為上訴人梯瓦學名藥廠未能證明該發明所屬領域中具通常技術之人會選擇以加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸為先驅化合物。加巴噴丁的部分，上訴人梯瓦學名藥廠至多僅證明系爭專利發明當時，3-異丁基γ-胺基丁酸曾與加巴噴丁的抗癲癇症活性相互比較，但卻未能得出選擇加巴噴丁為先驅化合物的結論。3-異丙基γ-胺基丁酸的部分，上訴人梯瓦學名藥廠所採的先前技術組合並未提供特別教示，可從許多的化合物中選出3-異丙基γ-胺基丁酸作為先驅化合物。

● 是否進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸
上訴法院亦認為上訴人梯瓦學名藥廠未能證明該發明所屬領域中具通常技術之人會進一步修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸。加巴噴丁的部分，上訴人梯瓦學名藥廠未能提供該發明所屬領域中具通常技術之人繼續修飾加巴噴丁的理由。3-異丙基γ-胺基丁酸的部分，上訴人梯瓦學名藥廠則未能先證明所採的先前技術組合中教示3-異丙基γ-胺基丁酸的抗癲癇症活性來源是因為第三位置處的修飾。故最終，上訴法院仍維持地方法院對於系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效的認定。

小結

在本案判決中，我們可以清楚看到雖然上訴人梯瓦學名藥廠所提出的3-異丙基γ-胺基丁酸及加巴噴丁兩構造與普瑞巴林，不僅皆具有抗癲癇症活性，在構造亦有許多相似之處，且3-異丙基γ-胺基丁酸與普瑞巴林僅一碳原子差異。但即便先前技術與系爭專利之化學構造再相近，法院為了能更客觀公正的做出判斷，仍會採用先驅化合物分析。

本案中法院藉由先驅化合物分析中的兩步驟進一步檢視選擇加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸是否能作為先驅化合物，及是否修飾加巴噴丁或3-異丙基γ-胺基丁酸的可能性，最後，經過詳細審酌後仍認為無法使系爭專利之普瑞巴林構造顯而易見。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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