2019年1月24日，Coherus BioSciences Inc.（Coherus公司）在美國德拉瓦州聯邦地院（U.S. District Court of Delaware）對Amgen Inc.（Amgen公司）提出侵害有關adalimumab藥物劑型之三項專利的專利侵權訴訟。Adalimumab為重磅藥品Humira®的藥物有效性成分，其原開發藥廠為訴外人AbbVie Inc.（AbbVie公司）。本案之特殊在於其是美國市場首度發生生物相似性藥廠間（Biosimilar v. Biosimilar）的專利侵權訴訟；且是一股生物相似性藥品研發業者應注意的新專利訴訟潮流的潛在訊號。實際上，以學名藥廠間（Generic v. Generic）為主的專利戰爭在美國市場非屬罕見，過去已有多起學名藥業者控告他家製造、販售相同學名藥品的廠商侵害其專利權的訴訟。雖然大部分案件仍在進行中，但其中被控訴的專利類型與研發策略，可從已公開訴狀中研究一二，因此本文著重於前述第一起生物相似性藥廠間，和正在進行中的學名藥廠間的專利訴訟予以簡析，為台灣研製仿製藥品的廠商、內部智權法務和外部顧問瞭解正在發展中的仿製藥廠（follow-on drugs maker，包含學名藥和生物相似藥品）間專利訴訟和競爭趨勢。

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相較於如獅子般睿智、果敢堅毅地探索新藥的原開發藥廠，仿製藥廠（包含製造化學仿製藥的學名藥廠和生物仿製藥的生物相似性藥廠）善於審時度勢、確認標的藥品在其生命週期（life cycle）的定位後成群蜂擁而上以攫取市場，猶如草原上的狼群。

原開發藥廠在歷經先導藥品從實驗室到病床旁（from bench to bedside）的研究開發過程，猶如跨越一座死亡之谷（Death Valley）到了一片應許之地，且伴隨著研究開發過程中持續申請專利，待藥品成功上市後，作為排他權的專利權可協助原開發藥廠排除他人未經其同意製造、使用、販賣、販賣要約、以及進口其研發的新藥（new drugs）。專利保護可讓新藥有效支撐市場價格，使其回收投注的資本與獲得持續研發下一顆新藥的資金來源。

仿製藥廠則或耐心等待前述核心專利權到期，或找尋較不牢固（robust）的專利保護缺口，伺機挑戰原開發藥廠專利到期後一哄而上的分食市場。仿製藥廠的行動會使市場價格崩跌，但人民卻會得利於市場競爭，可以較低的價格使用藥品。

然而，除原開發藥廠與仿製藥廠間的競爭，仿製藥廠間以專利訴訟作為競爭手段也是方興未艾，一場狼群內戰才正要展開…….

從Biosimilar v. Biosimilar談起: Coherus v. Amgen案例

如在筆者之前系列文章所述[1]，Humira®是全世界治療「類風濕性關節炎」的處方聖藥，2018年全球銷售總額達199億美金，持續較2017年成長8.15%，蟬聯全球十大暢銷藥物寶座[2]。然而，自2017年9月，作為原開發藥廠的AbbVie公司陸續與Amgen公司、Samsung Bioepis公司等8家生物相似藥廠達成專利紛爭的和解與授權契約，約定這些生物相似藥廠經取得美國FDA或歐盟EMA取得簡式生物製品許可申請（Abbreviate Biologic License Application，aBLA）許可，待其歐洲核心專利於2018年10月15日專利到期後即可於歐洲市場上市販售；但美國市場部分則依合約約定，分別於2023年的指定期日始可上市。且據報載，確實已有3家生物相似藥廠在2018年10月將Humira®的生物相似性藥品在歐洲市場上市[3]。

前述8家生物相似性藥廠中，Coherus公司是截至目前最後一家與AbbVie公司達成和解的公司，根據契約，Coherus公司是最晚才得在歐洲和美國市場上市Humira®的生物相似性藥品的公司，故簽約條件最為不利[4]。然而，雖然落居劣勢，Coherus公司以研發實力與專利布局企圖扭轉之，其在2019年1月24日即以於2018年12月18日獲美國專利商標局（USPTO）核發的「穩定液態劑型」（stable aqueous pharmaceutical compositions）等三項專利[5]，對Amgen公司提出專利侵權告訴[6]。Coherus公司起訴理由為，Amgen公司在美國製造其開發之Humira®生物相似性藥品Amgevita™已販售至歐洲市場，故侵害前述Coherus公司擁有的三項專利，因此請求專利侵權的損害賠償與禁止Amgen公司再製造Amgevita™的永久禁制令。實務界認為Coherus公司此舉著眼在專利訴訟佔上風後，向Amgen公司提出專利授權契約，以彌補其未能將該公司自己研發的Humira®生物相似性藥品上市前的劣勢[7]。

Generic v. Generic專利訴訟種類分析

在美國市場已有多起學名藥廠間的專利訴訟，並可依系爭專利種類將專利訴訟場域類型化為三種：1.分析方法專利（analytical methods）、2.製造方法專利（manufacturing processes）和3.藥物有效性成分的結構專利（structural forms of active ingredients）。由前述專利種類可知1和2皆落於專利連結下橘皮書可登載的「物質、組合物、劑型與醫藥用途」等專利型態之外，而3則屬藉由迴避設計或增加功效的後期設計，故為原開發藥廠在專利布局時較未著重或學名藥廠可持續研發並申請專利，以埋下專利地雷的種類。以下分別介紹各類別專利的訴訟。

(1) 分析方法專利訴訟

截至目前為止，訴訟時間最長、最受矚目的學名藥間的專利侵權訴訟非Momenta Pharmaceuticals Inc.（Momenta公司）分別在2010年和2011年起訴Teva Pharmaceutical Industries Ltd. （Teva公司）和 Amphastar Pharmaceuticals Inc.（Amphastar公司）侵害其依諾肝素（enoxaparin）學名藥的分析方法專利莫屬。依諾肝素為原開發藥廠Sanofi-Aventis公司的重磅暢銷藥品之一，商品名為Lovenox。

因Momenta公司為取得依諾肝素第一上市學名藥的藥廠，故其訴訟目的在於摒除Teva公司和 Amphastar公司這些後進學名藥廠進入市場販售學名藥的機會。本案之所以耗時與備受矚目係因系爭藥品的特殊性質衍生的藥品監管與法律議題，以下分述之。

依諾肝素為一種生物衍生的低聚醣（oligosaccharides）混合物，在非美國市場的其他國家多將依諾肝素視為一種生物藥品，並以「生物相似性藥品」的規範架構予以監管該藥物的仿製藥；美國雖然將依諾肝素的仿製藥品以「學名藥」予以監管，但因該藥品在不同批次生產的產品不一定完全相同（exactly identical），故美國食品藥物管理局（FDA）就耗費不少年的時間建構比較系爭學名藥與參考藥品（reference product，即原開發藥廠藥品）的臨床試驗標準，以確定由學名藥廠製造的依諾肝素與原開發藥廠藥品具有生物相等性等。

是以，即使Momenta公司、Teva公司和 Amphastar公司均在2000年代即成功挑戰原開發藥廠Sanofi-Aventis公司在橘皮書系統登載的專利；但因Momenta公司為最早研發出前述比較兩者藥品是否具生物相等性之分析方法者，並成為FDA指定分析方法之一，故Momenta公司在2010年7月成為依諾肝素第一上市的學名藥廠。此之後幾個月，Momenta公司陸續以該分析方法取得的專利起訴Teva公司和Amphastar公司；因該分析方法無法迴避，故Momenta公司在聯邦地院順利取得禁制令禁止Teva公司和 Amphastar公司即將生產的學名藥。直到聯邦巡迴上訴法院（CAFC）在2012年8月基於美國專利法第271條(e)(1)規定實驗免責之安全港條款[8]將前述聯邦地院的禁制令撤銷後，Teva公司和 Amphastar公司方得將各自研發的依諾肝素學名藥上市販售，但Momenta公司已實質遞延市場上有第二、三家藥廠販售相同學名藥的時間。

(2) 製造方法專利訴訟

化學藥品核心的藥物有效性成分製造方法專利多由原開發藥廠取得，且非屬橘皮書可登載的專利種類；但學名藥廠仍可針對劑型的製造方法予以研發、取得專利，進而成為在增進藥效、發展緩釋劑型等次世代藥品時，學名藥廠間競爭的另一個專利戰場。

2007年1月，Teva公司在紐澤西聯邦地院（U.S. District Court of New Jersey）起訴其他製造與販售原開發藥廠Pfizer公司用於治療憂鬱症的Sertraline HCL（商品名Zoloft）學名藥的其他藥廠。Teva公司在起訴狀中宣稱其他藥廠因製造特定晶型（crystalline forms）的Sertraline HCL，故明顯有侵犯其製造該晶型方法專利的嫌疑，但根據法院系統顯示，相關案件於同年底已自行撤回告訴或遭到法院駁回[9]。

2012年4月，Apotex公司在佛羅里達聯邦地院（U.S. District Court of Florida）起訴Lupin Pharmaceuticals Inc.（Lupin公司），指控其在製造與販售原開發藥廠Pfizer公司用於治療高血壓的Quinapril（商品名Accupril，劑型為Quinapril HCL）學名藥時，因其製造的Quinapril僅具有Quinapril magnesium的劑型而非其標示宣稱的包含HCL、碳酸鎂（magnesium carbonate）和硬脂酸镁（magnesium stearate），故其製造方法有落入Apotex公司用以製作Quinapril magnesium劑型藥品之方法專利的嫌疑。本案在經證據開示（Discovery）階段後，於2013年9月即達和解[10]。

由上述案例可知，雖然廠商各自的製造方法不公開，但若有其他廠商所製造之最終產品和依方法專利所述之步驟製造出的產物相似，即有落入該方法專利範圍之虞，專利所有權人得提出訴訟，並透過美國特有的證據開示制度確認是否侵權，但實務經驗亦顯示此為學名藥廠間的策略之一，並在證據開示階段即可判斷何方佔上風並和解之。

(3) 藥物結構專利訴訟

結構相同的化合物得以兩種或多種結晶狀態存在，稱為多形體（polymorph），其包含不同的晶型（crystalline）、非晶型（amorphous）、水合物（hydrated）和溶劑化物（solvated）等，除涉及藥物藥效、保存性質的改進，其相關專利保護因可登載於橘皮書系統，故為原開發藥廠得在專利布局上著力之處，在學名藥進入市場後，亦仍為學名藥廠間競爭的兵家必爭之地。

如前述製造方法專利訴訟可知，有許多製造方法專利本身就是伴隨特殊藥物結構發明而來，但或有廠商認為，製造方法專利之侵權即使有證據開示階段，仍較藥物結構專利難舉證，則若有學名藥廠得克服新穎性、進步性等專利要件者，即可以更明確、具體的藥物結構發明申請專利作，來為市場競爭的策略。例如2006年7月，Teva公司在紐約聯邦地院（U.S. District Court of New York）起訴Apotex公司製造的原開發藥廠Bristol-Myers Squibb公司，指其用於降低膽固醇的pravastatin sodium（商品名Pravachol） 學名藥時，其劑型落入Teva公司擁有之「不含pravastatin内酯的結構」 （pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone），即其製造方法的專利範圍[11]。雖然本案訴訟期間不長即達和解，但Teva公司一度取得臨時禁制令以排除Apotex公司於美國藥品市場外[12]。

小結

綜合上述仿製藥廠間案例，進入到生物藥品時代，因其需要由生物體或細胞產出再純化而成，故從上游的基因轉殖、細胞株選擇、培養，到下游純化、製備、品管、保存，皆仰賴一個個環環相扣的方法專利。有研究指出，單一化學藥品登錄於橘皮書上的專利通常為個位數，然而，單一生物藥品的相關製造方法專利通常超過個位數，甚至到幾十個專利，此趨勢更會延伸到生物相似藥品間的研發與專利申請，因此欲以生物相似性藥品為發展標的的台灣藥廠，對同是生物相似性藥品製造商之其他藥廠專利申請與布局不可不慎；換個角度而言，此亦可作為台灣藥廠在搶占美國市場時主動進取的策略方針。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 李秉燊 現任： 美國杜克大學法學院訪問學者 學歷： 國立交通大學科技法律研究所博士生 國立交通大學科技法律研究所碩士生（逕升博士班） 國立陽明大學醫事技術暨檢驗學系碩士 專業資格： 107年度中華民國專利師考試及格 103年度中華民國醫事檢驗師考試及格

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