被盛譽為「上帝的手術刀」的CRISPR/Cas9基因編輯技術，使科學家可以精準地對目標基因進行編輯，為許多無藥可醫的疾病帶來全新的可能性。劃時代的技術，通常伴隨著讓人津津樂道的故事，尤其技術蘊含著巨大的市場潛力，CRISPR當然毫不例外；分別來自美國東西岸的兩個頂尖團隊，圍繞在其學術、基因和產業從2012年展開史詩級的漫長爭奪，最新篇章落在2022年2月的裁決。本文從CRISPR專利在美爭訟的源頭開始講起，循序解說歷次專利判決，和因應本次最新裁決結果之未來可能的競合趨勢。

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CRISPR/Cas9基因編輯技術（下稱CRISPR），從動植物之育種到遺傳性疾病的治療，可資運用的領域浩瀚無際、潛力無窮，被盛譽為「上帝的手術刀」。舉例來說，生化與細胞生物學家現在可以輕易地研究不同基因的功能，以及它們在疾病進展的可能角色；在動植物育種中，研究人員可以賦予其特定性質，例如在溫暖的氣候下具有抗旱能力，以對抗氣候變遷；在醫學上，CRISPR技術正在為癌症提供新的療法，甚至是過往望之興嘆遺傳性疾病也可能除根[1]。

上帝的手術刀現身

自美國加州大學系統的Jennifer Doudna和瑞典Umeå大學的Emmanuelle Charpentier兩位學者所帶領的跨國研究團隊（下稱CVC[2]），在2012年6月將史上第一次用CRISPR在試管切割DNA序列上的特定基因片段的成果發表《科學》期刊後[3]，多個研究小組展示CRISPR除可在試管環境中剪輯無核生物（例如細菌）的基因，更進一步將技術拓展至將CRISPR傳送至細胞環境內修飾斑馬魚、小鼠甚至是人類細胞中的基因體，驅使以CRISPR為主的基因編輯技術呈現爆炸性的發展，精準醫療的構想藍圖躍然紙上。

其中，由美國哈佛大學與MIT共同創立的Broad研究所的Feng Zhang團隊（下稱Broad），於前述CVC成果刊登後不久，即在2012年10月投稿，並在2013年1月將CRISPR應用於哺乳類動物細胞的突破性成果發表《科學》期刊[4]，躍昇為技術領頭羊之一，並持續致力於建構相關技術平台。Broad逐漸嶄露頭角、成為後起之秀，促使美國東西雙雄在CRISPR技術領域相互爭霸的態勢日益明朗化（恰巧加州大學系統位於美西沿海，Broad則坐落於美國東北海岸）。

若說CVC的兩位女科學家解析CRISPR的工作原理，掀開了基因編輯新世紀的帷幕；Broad團隊則是將其應用到了哺乳動物身上，徹底推開了大門，讓世人見識到CRISPR無窮的威力。由於諾貝爾化學獎旨在表彰科學領域的基礎研究，而非技術的優化，2020年諾貝爾化學獎的桂冠頒給了CVC的Doudna與Charpentier，也是諾貝爾科學獎首度頒給一個全為女性的科學家組合。

學術榮譽之外，莫忘專利

基因編輯技術潛藏無窮商機，因此，兩強除在學術上相互激盪、爭取學術桂冠外，更未忘積極申請專利、布局市場。2013年3月15日，CVC以2012年5月25日的臨時申請案（provisional application，PA）[5]為優先權日，正式提出了其對CRISPR的第一個專利申請案：美國第13/842,859號專利申請案（859號申請案）[6]。由於先行者的優勢，該專利申請案的內容特點就是未限制CRISPR所適用的環境（without restriction to the environment）[7]，一旦獲准，專利權範圍將無遠弗屆。但是，由多個中心聯合組成的跨國團隊讓CVC專利申請權和發明人頭銜的歸屬產生混亂；另因專利權範圍申請的太過廣泛可能招致其他團隊的忌憚，審查中不時有第三人提供審查官號稱能據以核駁申請的資料，導致CVC需要不斷以延續案的方式刪除又新增新的專利請求項，使審查進度持續延宕[8]。CVC種種團隊組成的先天缺陷和申請專利時策略的失誤，讓Broad搶占專利地盤先機。

在此，讓我們將目光轉向Broad團隊。2013年10月15日，Broad以2012年12月12日為優先權日另提出了針對CRISPR在哺乳類動物等真核細胞（eukaryotic cell）環境中編輯基因的專利申請案：美國第14/054,414號專利申請案[9]；在Broad要求適用加速審查（Accelerated Examination，AE）下，其順利地在2014年4月15日後發先至，比CVC還早要正式獲USPTO核准CRISPR領域的發明專利。

首役勢均力敵、不分勝敗

由上述可知，CVC和Broad幾近同時搶著以臨時案申請CRISPR專利，且申請範圍互有重疊（前者涵蓋所有類型細胞和非細胞環境，後者則聚焦在真核細胞）。戲劇化地更是，率先遞出申請的CVC在審查過程並不順遂，時程一直被耽擱；輸在起跑點的Broad卻以加速審查彎道超車，順利在真核細胞環境的CRISPR應用搶下了制高點。想當然爾，CVC絕對不甘示弱，雙雄戰火未燃、煙硝已起。

由於雙方申請之專利，不適用2013年3月16日正式生效的美國發明法案（the Leahy-Smith America Invents Act，AIA），因此應循AIA前專利法針對先發明原則（first-to-invent）下，二件以上由不同的發明人所提出的申請案，或是未屆期的專利案具相同或是實質上相同的發明範圍有所爭議時，所設計的「衝突程序」（interference proceeding），判斷發明的先後順序以確認真正發明人。申言之，美國專利及商標局（USPTO）須依構想（conception）、付諸實施（reduction to practice）及合理努力（reasonable diligence）等要件的時間先後判定真正發明人[10]。

因此，2016 年CVC向USPTO下的專利訴訟及上訴委員會（PTAB）提起衝突程序，主張「CRISPR技術於真核細胞的應用」技術的真正發明人係CVC，並據以撤銷前述Broad已在2014年獲准之美國8,697,359號專利（359號專利）[11]，兩軍正式對壘。然而Broad的法律團隊並非省油的燈，2017年2月15日PTAB即依Broad抗辯，基於系爭兩專利間「事實上並不衝突」（no interference in fact），駁回CVC的主張[12]。CVC不服PTAB對此衝突程序的決定，上訴美國聯邦上訴巡迴法院（CAFC）。2018年9月10日，CAFC認同Broad所擁有的真核基因體 CRISPR專利不會干擾CVC提交的專利申請，維持PTAB決定，判決CVC和Broad兩團隊仍然享有各自的專利（申請）權[13]。

2019年4月，經過多番申請程序的努力，CVC終於以859號申請案獲USPTO核發美國10,266,850號專利（850號專利）[14]。可嘆的是，由於衝突程序一役後Broad所擁有的359號真核細胞 CRISPR基因編輯專利仍完好如初，以專利法權利範圍的概念，即使CVC終於取得以CRISPR編輯或調節所有類型細胞和非細胞環境的專利權範圍，卻好似自己好不容易爭取的廣大領土中最關鍵的地域有Broad合法蓋的城堡；一旦CVC自己或第三人欲實施CRISPR修飾任何哺乳類動物細胞的基因，都須取得Broad的同意或授權。

關鍵專利權範圍，雙方再戰

為減少前述衝擊，CVC自2018年4月起，積極利用其第一件提出的專利申請案（即最後獲核850號專利的859號申請案）仍在審查時的機會之窗，趕緊將其作為母案提出延續案（continuation application，CA）申請，其共提出了包含美國第15/947,680號專利申請案等14個延續案。申請延續案的主要目的，就是要申請與859號申請案請求項範圍不同，且係針對CRISPR在真核生物細胞環境中編輯基因的請求項範圍[15]。可以想見，CVC和Broad因此再次於「以CRISPR在真核生物細胞環境中編輯基因」的專利權範圍對野，兩方難免再戰、尋求「衝突程序」確認該關鍵權利範圍究竟為誰所屬。

2022年2月28日，PTAB再次於衝突程序，將「以CRISPR在真核生物細胞環境中編輯基因」的專利權範圍判給了Broad[16]。理由主要為：

(1) CVC無法提出有力證明說服行政專利法官（administrative patent judges，APJ）其較Broad更早「形成將運用CRISPR在真核生物細胞環境中編輯基因的具體構想」，並「將該構想以合理努力付諸實施」；例如對編輯斑馬魚體內細胞的特定基因片段的實驗計畫，或獲得成功實驗結果的紙本紀錄。

具體來說，幾份經證據開示後，呈現在PTAB前的實驗紀錄簿和email溝通內容均顯示，CVC團隊在2012年10月時對哺乳類動物細胞的CRISPR實驗結果仍幾乎都是失敗的。APJ因此很難從CVC當時的實驗成果能合理期待其即將可以把「以CRISPR在真核生物細胞環境中編輯基因」的構想付諸實施。

(2) 相反地，2012年10月，Broad已經針對將CRISPR應用於哺乳類動物細胞的實驗數據整理成初稿，並投稿至《科學》期刊。很明顯地能證明Broad在當時已經具有相當且具體的研究成果。

CVC失守街亭後，雙方是交互授權還是尋求專利集管？

經過2022年CVC和Broad於衝突程序再度正面交鋒後，CVC不幸再度落敗，猶如失守街亭這個重要的戰略地理位置。

從專利法的角度觀之，Broad再次堅守其透過359號專利圍起的專利權範圍；CVC雖然仍保有其可將CRISPR應用於所有細胞和非細胞環境的權利，但對「真核生物細胞環境」這片領域仍需要與Broad共享權限。進一步來說，即使第三人獲得CVC授權850號專利及其專利家族的實施權，只要該第三人是要將CRISPR應用在真核生物細胞環境中編輯基因，仍會侵害Broad的359號專利；反之亦然。換言之，從今往後，想要使用CRISPR的企業必須向雙方都取得授權才能進行。因此，CVC和Broad兩大巨擘的下一步將影響著整個技術應用和產業的發展。若雙方執意繼續將戰場延續，將大大提高企業同時須向兩陣營均尋求授權的成本。

但從好的方向來想，由於雙方在2022年裁決後專利權重合的情形仍然膠著，這次戰役說不定是促成雙方協商的契機，不論是交互授權還是尋求專利集管（patent pool，或有稱「專利聯盟」、「專利池」）的統一授權都是潛在的解決方案。在Broad於PTAB裁決後主動發聲明向CVC遞出橄欖枝後[17]，CRISPR應用的技術進程是快是慢、基因編輯產業是否能繼續蓬勃發展，就看CVC如何沉著接招了！

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 李秉燊 現任： 北美智權報　專欄作家 學歷： 國立陽明交通大學科技法律研究所博士候選人 美國杜克大學法學院碩士 國立陽明大學醫學生物技術暨檢驗學系學士、碩士 美國Winston & Strawn律師事務所華盛頓特區分所 美國杜克大學法學院訪問學者 《杜克比較法和國際法學報》編輯 專業資格： 107年度中華民國專利師考試及格 103年度中華民國醫事檢驗師考試及格

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