莫德納或輝瑞公司所研發的mRNA疫苗或是AZ的DNA疫苗，是全球新冠肺炎防疫的重大功臣。本文將摘要mRNA疫苗開發史與分析莫德納專利內容，以觀察未來疫苗專利戰雙方攻防策略。

正當全世界正為新冠疫情紓緩，而調整相關防疫政策之際，莫德納（Moderna）公司於美國時間8月26日在麻州聯邦地方法院，起訴輝瑞（Pfizer）與BioNTech SE二間公司侵害Moderna所研發的 Covid-19 疫苗的相關技術。此舉代表二大新冠疫苗巨頭間的專利戰爭正式啟動。

messenger RNA研發歷程簡介

1987年末，加州拉霍亞的索爾克生物研究所研究人員Robert Malone將messenger RNA(mRNA)與脂肪粒子混合，創造出一種分子混合物，人類細胞吸收之後，產生的蛋白質有改變細胞的生理功能。Malone於1988年依據此項研究成果，推論此類混合物有極大的藥品發展潛力，隨後Malone使用陽離子脂質體對培養的真核細胞和胚胎進行 mRNA 轉染實驗[1]，這是第一次有人使用脂肪滴粒子，調控mRNA 進入生物體的過程。

圖1. Robert Malone實驗室筆記本的摘錄，描述了 1989 年合成用於注射到小鼠體內的 mRNA。

圖片來源：Robert Malone/NatureNEWS FEATURE14 September 2021

更早在 1978 年，科學家們就使用稱為脂質體的脂肪膜結構將 mRNA 轉送至小鼠[2]和人類細胞[3]中，以誘導蛋白質表達。主要的實驗構想是利用脂質體包裝和保護mRNA，然後與細胞膜融合，將遺傳物質輸送到細胞中。這些技術建立在多年使用脂質體和 mRNA 的基礎上，奠定了mRNA技術發展為COVID-19 疫苗的重要里程碑，據統計，單單2021年，COVID-19 的mRNA疫苗全球銷售額超過 500 億美元。

雖然mRNA發展為藥品的理論看似可行，但在Malone 的實驗之後，科學家們在mRNA的操作上遇到瓶頸，因為當時mRNA被認為過於不穩定和昂貴，mRNA的技術應用因此被延宕，但許多學術機構的實驗室和生技醫藥公司，仍致力於尋找合適的脂肪和核酸配方與搭配比例。

1984 年，科學家Krieg 和Douglas Melton，以及位於麻州劍橋的哈佛大學分子生物學家 Tom Maniatis和 Michael Green 領導的研究團隊，使用了一種取自病毒的 RNA合成酶，成功於實驗室中生產具有生物活性的 mRNA[4]。 Krieg 將實驗室製造的 mRNA注射到青蛙卵母細胞的細胞質中，證明這些合成的 RNA 可以有效地作為mRNA在細胞中發揮作用，此項技術的建立，讓後續的科學家們可以從任何 cDNA中產生大量的 mRNA 和蛋白質[5]。Melton 和 Krieg 都表示，他們主要將合成 mRNA 視為研究基因功能和活性的研究工具。

1987 年，在 Melton 發現 mRNA 既可用於活化和阻斷蛋白質產生後，他幫助成立了一家名為Oligogen的公司（後來更名為 Gilead Sciences），以探索使用合成 RNA 來阻斷蛋白質生成的方法，原定的目標是為了基因的表達，希望應用於治療疾病。

2000 年，Tübingen大學的 Ingmar Hoerr給小鼠注射 mRNA，產生能引發免疫反應的蛋白質[6]。2005 年，賓夕法尼亞大學KatalinKarikó和DrewWeissman證明含有pseudouridine可以穩定mRNA，並減少uridine引起的免疫[7]。

2014 年，Pieter Cullis創立脂質公司Acuitas及其同事開發了四脂奈米粒子(LNP)，包括聚乙二醇化脂質和可電離脂質能夠與負面相關聯的帶電荷的mRNA[8]。2016年，Moderna開始了第一個LNP加mRNA應用於流感疫苗的臨床試驗9。

圖2.mRNA 疫苗的關鍵研發時程。

資料來源：Nature Biotechnology40, 1001–1005 (2022).

訴訟背景與相關專利

美國時間8月26日，多家媒體報導Moderna控告Pfizer與BioNTech公司[9]。Moderna在起訴狀[10]表示，在2010年至2016年期間陸續取得mRNA 技術的專利。這些技術使得Moderna所研發的Spikevax疫苗能成功開發。而Pfizer與BioNTech公司未經許可複製Spikevax技術。訴狀更進一步指出，雖然Pfizer與BioNTech原計畫有四種不同的候選疫苗進入臨床測試，其中也包括使用未經修飾的mRNA來設計疫苗，以避開Moderna所有的專利。然而，Pfizer和BioNTech最終放棄這些候選疫苗，而選用修飾mRNA技術來開發疫苗，此舉複製了Moderna的專利技術。

Moderna聲稱Spikevax®疫苗[11]的成功，係根基於COVID-19出現之前所開發的技術。為保護其在Spikevax®研究和開發方面的投資，Moderna申請發明專利加以保護。訴狀中，Moderna控告Pfizer和BioNTech使用三個Moderna專利來開發mRNA疫苗，包括美國專利號10,898,574（574專利）、10,702,600（600專利）和10,933,127（127專利）。這三個專利涉及一個mRNA平台技術與mRNA spike protein結構與製備。

A. Moderna的mRNA平台技術

mRNA是一種分子，通常由四種不同的核苷組成：腺苷(adenosine)、鳥苷(quanosine)、胞苷(cytidine)和尿苷(uridine)。mRNA分子中的核苷序列提供了細胞用來創造特定蛋白質的指令。自然狀態下的mRNA極端不穩定，因此Moderna在開發mRNA藥物所面臨的第一個挑戰，就是當施用mRNA藥物到人體，會導致人體自身的免疫系統攻擊mRNA分子。這種免疫反應使mRNA進入人體後，於產生預期醫療效果之前就被破壞。因此，Moderna公司投入相當之人力與物力，對mRNA分子潛在化學修飾進行研究，希望mRNA進入體內可被掩護，而能產生預期醫療效果。

之後，Moderna科學家取得了突破性的發現，他們用1-甲基假尿苷(1-methylpseudouridine)取代mRNA分子中的尿苷，結果這種經修飾的mRNA，可使蛋白質的產量驚人提高，且相較過去研究的化學修飾的mRNA的產量增加了數倍，同時對mRNA本身的免疫反應也明顯減少。Moderna進一步發現，將化學修飾的mRNA包裝在一個脂質納米顆粒配方中，可以有效地將mRNA傳遞給細胞。這成為Moderna公司mRNA平台的基礎。

Moderna的574號專利描述這項研究的成果，並於574號專利請求項涵蓋這項發明，該技術利用mRNA編碼多肽。574號專利請求項包括提供生產相關多肽和藥物組合物的方法，其專利名稱是 "Delivery and formulation of engineer nucleic acid"。Moderna在訴狀指出，Pfizer和BioNTech最初雖然考慮以沒有化學修飾的來進行替代疫苗設計，但隨著Moderna疫苗開發進展，他們最終選擇仍使用有化學修飾的mRNA疫苗。Moderna指控Pfizer選擇使用取代的uridine，正好與多年前由Moderna公司首創的(1-methylpseudouridine)非常相似。

B. 冠状病毒(coronavirus)疫苗

Moderna在訴狀提到，早在COVID-19首次出現之前，Moderna在開發冠狀病毒疫苗方面取得了重大突破。冠狀病毒是一類被包裹在蛋白質外殼中的病毒，其表面被一種棘狀(spike)蛋白覆蓋。冠狀病毒的spike蛋白使病毒能夠附著在宿主細胞上並感染。MERS在2010年代中期首次出現時，Moderna公司充分研究、設計和測試了MERS的疫苗。Moderna率先發現，在脂質奈米粒子配方中使用編碼全長冠狀病毒spike protein的mRNA，對產生冠狀病毒的中和性抗體非常有效。Moderna公司的研究表明，其冠狀病毒疫苗產生的中和性抗體可以防止感染，並證實針對spike protein的疫苗設計是成功的，且可以應用於其他冠狀病毒。Moderna的600和127專利描述該研究的結果，專利請求項範圍涵蓋此一技術。

當COVID-19首次出現時，Moderna在冠狀病毒疫苗先前的研究使Moderna在創紀錄的時間內設計出了SARS-CoV-2的疫苗。Moderna使用600號和127號專利技術，設計冠狀病毒疫苗，通過使用編碼SARS-CoV-2 full length spike protein的mRNA在脂質納米顆粒形式中開發出COVID-19的mRNA疫苗。Pfizer和BioNTech在其他嘗試後，選擇與Moderna相同方式，即使用編碼SARS-CoV-2 full length spike protein的mRNA，其與Moderna的Spikevax®疫苗中使用的設計完全相同。

600專利名稱是 “BetacornavirusmRNA vaccine”，發明人是Moderna公司的科學家Giuseppe Ciaramella和Sunny Himansu。600專利的優先權案是2015年10月提交的臨時專利申請案，2016年10月21日提交的PCT申請。600專利於2020年7月7日核發，並轉讓給Moderna。600專利請求項第1項記載：包含mRNA之組合物，該mRNA包含開放讀碼框編碼BetacornavirusS蛋白或S蛋白次單位，且該mRNA包覆在脂質奈米粒子中。600專利為物的專利。

127專利的名稱是 "BetacornavirusmRNA vaccine"，發明人為Moderna的科學家Giuseppe Ciaramella和Sunny Himansu。127專利的優先權案係2015年10月提交的臨時專利申請和2016年10月21日提交的PCT申請，於2021年3月2日核發。127專利為方法專利，請求項第1項記載：一種給予mRNA的方法，該mRNA包含開放讀碼框編碼Betacornavirus S蛋白或S蛋白次單位，且該mRNA包覆在脂質奈米粒子中，並揭露有效產生免疫反應的量。

訴訟後續觀察

疫苗供給與普及，促使全球新冠肺炎疫情的趨緩，然而隨之而來的是疫苗相關專利訴訟。Moderna聲明中表示，除了美國之外，也在德國提起專利訴訟。Moderna提告的新聞發布後，多位學者也發表相關意見，有學者認為如果Moderna勝訴，權利金將佔銷售額的個位數百分比，而華爾街分析師預計這場爭端將持續數年，猶他大學法學院教授Jorge Contreras則表示，Moderna在2020年公開承諾於Covid 19疫情期間不執行專利仍有效力[12]，將為被告提供最好的抗辯。

已有多件mRNA Covid-19 疫苗相關專利訴訟證繫屬於法院，而本件訴訟將涉及mRNA疫苗技術平台的權利歸屬，無疑是最引人注目的。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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